耐药性的出现与发展

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1、2）耐药性的出现与发展（2）耐药性的出现与发展（一）抗生素耐药菌的发展相当迅速，抗生素耐药性的出现是由于抗生素耐药菌的存在。抗生素耐 药菌的发展相当迅速，如青霉素从 1939 年起大批量生产， 1943 年就有耐药菌出现，1995 年约有 90% 的金黄色葡萄球 菌对青霉素和其它内酰胺类抗生素耐药，万古霉素是唯一治 疗多重耐药金黄色葡萄球菌的抗生素。细菌对抗生素的耐药性也使淋病、痢疾和结核病等再起，后 者被认为是世界最大的细菌杀手。世界有 1/3人口携带结核 分枝杆菌，有 5000 万人携带耐药菌。而对人的生命造成威 胁的至少有 3 种细菌：类肠球菌、结核分枝杆菌和铜绿假单 胞菌，对临床上庆用

2、的 100 多种抗生素增多显示抗性。抗生素耐药菌作为一种不可避免的自然现象而存在，社会因 素和人为因素加速了这种现象的发展与传播。人类为生存改造世界，破坏了生态环境，造成了大气、水和 食物的污染；人类饮食、生活习惯的改变，免疫力下降。人 类活动空间增大，国际间交往和旅游增加，畜禽及加工品的 商品交换，使微生物扩散至新的地域和新的人群，在新的生 态条件下人类可能面临着带毒的昆虫、动物或环境。抗生素的不合理使用，又增加抗生素耐药菌的产生，细菌感 染增多。令人感到不安的是，人用抗生素仍应用在农牧业的 发展上，造成蔬菜、水果和畜产品中的残留药物不知不觉的 传给人体。其它因素在生产中长期过量使用广谱抗生

3、素，使环境微生态 平衡失调，大量的非致病菌因失调而变为劣势，耐药菌占优 势。医院内的交叉感染，以及相同医院、相同病区，甚至相 同病房的病人常常服用相同的抗生素，这样也有用助于耐药 性的形成与传播。（二）抗生素耐药性问题已成为全球关注的焦点。我国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，耐药菌引起 的医院感染人数，已占到住院感染患者总人数的 30% 左右。 临床分离的一些细菌如大肠埃希菌对环丙沙星耐药性已居 世界首位。因此，有专家预言，我国有可能率先进入“后抗生 素时代”，亦即回到抗生素发现之前的时代。统计资料显示 在我国约有 80% 的住院患者使用了抗菌药物，其中临床医师 根据经验给予抗菌药物治疗

4、者约占 86% 。滥用抗生素是全球关注的重要公共卫生问题。中华预防医学 会医院感染控制分会主任委员、武汉同济医院申正义教授日 前宣布的一项“5年细菌耐药监测”结果表明：我国各级医院 抗生素应用得太多太滥，而细菌的耐药性却愈来愈强。这种 现状如果得不到改变，将会造成严重的社会危害，甚至会出 现抗菌药物的治疗危机。监测资料提示，仅武汉地区的病人， 2000 年花在抗生素上的经费高达 3 亿元，占各类药品总金 额的 40.1，在医院使用的前 20 位药品中，抗生素类药物 占 75，超过卫生部抗菌药物的使用率应低于 50的要求。 监测发现，最具代表性的耐药细菌中，耐药的葡萄球菌，5 年前是 17，现在

5、上升到 34；耐药的凝固酶阴性葡萄球 菌 5 年前为 25，现在超过 77，数据表明细菌耐药的本 领越来越强。监测专家还不安地发现，一些细菌已产生了超 广谱酶，这种酶能水解抗生素，可以抵抗人类费尽心机研制 出来的 7 至 8 种广谱抗生素。人类同细菌的斗争一天也没有停止过，因为无论多先进、效 力多强的抗生素最终都会出现细菌耐药性，而抗生素的滥用更加剧了这种情况的发生。(三) 抗菌防线一再后移万古霉素曾被认为是抵御细菌进攻的最后防线，但1988 年 耐万古霉素肠球菌(VRE)就已被发现，虽然这种细菌一般只 感染免疫力低下的住院病人，但引起的感染却难以控制。所幸近几年这道最后防线又增加了几个新成员

6、，使人们在万 古霉素失败的时候还有其他选择。这些新成员包括由安万特 公司研制的 Synercid，1999 年在英国首次上市，也是 FDA 认证的第一个万古霉素 治疗失败后的替代药。另一个成员是法玛西亚公司研制的利 奈唑烷(Linezolid Zyvox),2000 年在欧洲首次上市。细菌耐药性的发展超出了人们的估计，仅仅使用23 年， 对这些最新抗生素产生耐药性的菌株就会出现。2001年，研究人员从5名芝加哥住院病人身上分离出对Zyvox 产生耐药性的 VRE ，而在该药上市前的 1999 年就报道了两例对 Zyvox 产生耐药性的 VRE 。金黄色葡萄 球菌是引起医院内和社区获得性感染的最

7、常见病原体，也是 最容易出现细菌耐药性的菌种，特别是耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌(MRSA)，非常难以控制。人们认为对这些新抗生素 产生耐药性的 MRSA 迟早会出现。2001 年 7 月，就有报道称从一位 85 岁的接受透析相关性腹 膜炎治疗的美国老年患者体内分离到耐 Zyvox 的 MRSA 。而在 2002 年 7 月，美国疾病预防控制中心 (CDC) 报告了第一例耐万古霉素的 MRSA ，该菌株从一名密 歇根州的接受糖尿病足溃疡治疗的40 岁患者身上分离得到。2 个多月后，在宾夕法尼亚州又从一位慢性足溃疡患者身上 分离到耐万古霉素 MRSA菌株。令人意外的是，病菌之所以会变得更强壮，正是

8、因为人们 大量，甚至过度地使用抗生素。抗生素是生物体(一般是微生 物)所产生的化学物质，它具有消灭其它微生物的功能，例如 盘尼西林就是青霉菌所分泌的物质。(四) 滥用抗生素等于替超级病菌打江山今天，不仅医生大量地使用抗生素来治疗各种病，许多病人 甚至对医生没给他抗生素表示不满，认为医生不会诊病。另 一方面，畜牧业与农业也大量使用抗生素。现代农场的牲畜 都挤在有限空间里，农场必须依靠抗生素来保持牲畜健康。 饲养者也发现，在饲料中加入抗生素，牛羊会长得更壮、更 快。原因很简单，牲畜原本需要把部分身体功能用在抵抗病 菌上，现在抗生素把它们体内的病菌消灭掉了，这些力气 可以用在长肉上。问题是，抗生素的

9、残余会通过牲畜的肉类或乳制品进入人体 内，我们就像那些牲畜一样，天天吃下抗生素。另外，许多新的家庭清洁卫生用品，如肥皂、洗澡液、清洁 剂等，也加上抗生素，为了更有效消灭病菌。每当病人服下抗生素时，药物会杀死大部分病菌，可是其中 有几个抵抗力特强的病菌在逃过大灾难之后大量繁殖。病人 下一次再服用相同抗生素时就不再有功效，无法杀死病菌。 病菌产生抵抗抗生素的能力，是自然界的自然现象，也是达 尔文进化论适者生存的最好写照。生物在繁殖过程中偶尔会出现基因变异现象，病菌也一样。 它们在分裂时复制遗传密码程序出了问题，使一些病菌具有 稍微不同的基因特性。在一般情况下，这些新特性或许没什么用途，可是如果其中

10、 一些刚好具有抵抗某些抗生素的作用，它就能侥幸生存下来 病菌也像其它生物一样，大家生活在有限空间中，为了使自 己能活下去，必须争夺有限资源，可是因为抗生素把其它病 菌杀死了，剩下那些具有特别抵抗能力的病菌就能自由生长 于是更多病菌就多数具有这类抵抗力。可以这么说，我们使用的抗生素越多，等于是在帮助超级病 菌打下江山。（五）病菌遗传演化速度比高等生物块病菌与高等生物的最大不同是，高等生物繁殖一代需要好几 年时间；在病菌的世界里，一小时内就繁殖了好几代，所以 微生物遗传演化的速度比高等生物快上许多。它们只需要一 段不太长时间，原本是少数病菌身上的异禀就会演化为整个 族群的共同新特性，大家转化为超级

11、病菌。更可怕的是，除 了基因变异之外，病菌也能通过依附在同类或其它种类微生 物上进行交换部分基因。还有，有些细菌死时会流出基因物质，而如肺炎球菌属(Pneumococcus) 这类的病菌则有特殊功能能从周围的细菌 死尸上吸收基因物质，这意味着有些病菌不需要等待自然的 基因变异，而能从其它细菌获得抵抗药物的基因。美国疾病控制及预防中心的大卫贝尔医生就说，我们现在面 对的问题，不是个别病菌演化出抵抗能力，几乎所有能以抗 生素治疗的主要病原体都产生了新抵抗力。细菌抵抗抗生素的方法，一般上有几种，有的体内有所谓的 分子泵(molecularpump) ，把抗生素推出细胞外，使药物无法产生作用。另一种则

12、是具有能把抗生素切开化解掉的酶(en-zymes)。1990年代中期肠球菌(enterococcus出现更强的抵抗力，才 敲响超级病菌的警钟。肠球菌是医院中发生感染的主要病 菌之一，它能引起伤口或尿道感染，甚至脑膜炎。它已发展 出抵抗抗生素万古霉素(vancomycin)的能力。医学界非常担心其它病菌也传染到它的新特性，尤其是金黄色酿酉农葡萄球(St aphylococcusaureus)。这也是医院感染的主要病菌之一，原本能以新青霉 素I(methicillin)来杀灭，后来却产生抵抗新青霉素I的能力, 现在只有万古霉素能制服它。如果连万古霉素也不怕的话， 事情可就非常麻烦。它代表病菌有能力

13、发展出抵抗多种抗生 素的能力。这类超超级病菌确实出现了。东京一名细菌学家已观察到具能抵抗万古霉素的金黄色酿酉农葡萄球（代号为Mu50）。抗生素万古霉素能破坏细菌的细胞壁，使微生物无法生存。Mu50 因为制造组成细胞壁蛋白质的能力特别强，所以它的 细胞壁比一般的厚，使药物无法浸入。英国伦敦大学的威廉诺贝尔曾做过实验，把肠球菌的基因移 植入金黄色酿酉农葡萄球里，结果产生出的新病菌抵抗万古 霉素的能力比 Mu50 还强上 50 倍。肠球菌抵抗万古霉素的方法不同，它的细胞壁蛋白质与金黄 色酿酉农葡萄球不一样，所以万古霉素无法黏附在上面进行 破坏。许多人批评诺贝尔医生的实验太危险，万一那超级病菌从实 验

14、室逃出来，后果不堪设想。可是他的实验证明病菌间基因 转移是可行的，如果肠球菌把它的基因特性传给其他病菌，人类将面对巨大难题。面对这些超级病菌，人类当然不一定是束手无策的。医生可以用更昂贵、毒性更强的药物来制服它们，制药厂也必须不 断研制新的抗生素。看样子，人类与病菌的这场硬仗还必须继续打下去，就如有 人所说的：我们所面对的微生物，它们具有不可思议的能力。我们不知道接下来将会有什么情况。最令人担心的是，目前 所看到的可能只是冰山一角。因为广谱高效抗菌药物的增多，药源丰富和使用方便，使一 些医师对用药指征掌握不严，出现了抗生素滥用的现象。解决抗生素滥用带来的细菌耐药性问题，首先要限制和谨慎使用抗菌

15、药物；其次要建立标准的药敏试验方法，通过病原性细菌耐药检查，帮助医师判断病人是否要用抗生素以及选用哪一种抗生素；第三要及时控制医院内耐药菌的流行传播抗生素为人类与致病菌斗争作出了巨大贡献。而细菌在抗生素的“围剿”下靠变异来产生耐药性进行“抵抗除”了。某些细菌具有天然抗药性外，所有病菌的耐药都是在抗生素使用过程 中出现的。不合理使用和广泛、过度地使用抗生素是造成耐 药问题趋于严重的重要因素。据统计抗生素占我国药品经费 的 40左右；住院病人使用抗生素的费用占 50 以上。美 国每年开出的抗生素类处方约16 亿份，抗生素用量计2500 万磅，据新英格兰医学杂志的评述，这些处方中约一半 都是不必要的。抗生素使用不当（如对许多感冒、病毒性感 染不必要使用抗生素），使用量不当（使用剂量过大、使用 周期过长）或过多地使用广谱抗生素这类“不合理用药”会加 快病菌耐药性的上升速度。反过来，也迫使医生不得不广泛 使用新品种的抗生素。“恶性循环”导致病菌耐药性趋于严重 不发达国家则相反，许多患者无力支付必要的整个疗程，这 同样导致细菌无法被杀死而耐药。