尿液分析试纸条注册技术审查指导原则

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1、尿液分析试纸条注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对尿液分析试纸条注 册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册 申报资料提供参考。本指导原则是对尿液分析试纸条的一般要求，申请人应 依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需 具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对 注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不 涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能 够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的 研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指 导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及

2、当前认知水平下 制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断 发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围从方法学考虑，本指导原则的尿液分析试纸条（以下简 称尿试纸条）是指以化学显色反应为基本原理，利用尿液分 析仪（包括全自动、半自动尿液分析仪，下同）或目测分析， 在医学实验室对人体尿液中的成分进行半定量或定性检测 的试剂。依据体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药 品监督管理总局令第5号），尿试纸条管理类别为II类，分 类代号为 6840。本指导原则不适用于：（一）配合尿试纸条和尿液分析仪使用的尿液分析质控 物。（二）定量测定的尿液分析试剂。（三）人体尿液激素检测（如HCG检

3、测）的尿液分析试 剂。（四）提供给个人自监测用的产品，但自监测产品可以 参考本原则的要求二、注册申报材料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物 安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况 介绍等内容，应符合体外诊断试剂注册管理办法和关 于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格 式的公告（国家食品药品监督管理总局公告 2014 年第 44 号）的相关要求，下面着重介绍与尿试纸条预期用途有关的 临床背景情况。尿试纸条与尿液分析仪配套使用（或用目测法测试），可 对人体尿液中的单项或多项化学指标进行半定量 /定性检 测，常见指标的包括酸碱度（pH）、尿比

4、重（SG）、蛋白质（PRO）、 葡萄糖（GLU）、酮体（KET）、胆红素（BIL）、尿胆原（UR0）、亚 硝酸盐（NIT）、白细胞（LEU或WBC）、隐血（BLD）、维生素C （VC）等，是测定多组分的试剂，可为临床检验和诊断提供 参考。尿试纸条在临床上广泛使用，量大面广，是临床尿液 分析最常见、最基本的检验项目。尿试纸条典型产品一般由支撑基材、胶或半透膜、测试块、空白块（可无）等部分组成。典型的结构和组成如图示：尿试纸条是利用化学显色反应原理对尿液进行分析的试 剂，尿试纸条中各项目的测试块是尿试纸条的主要功能部 分，它的反应原理是利用尿液中各项待测成分与测试块中的 试剂特异性结合（反应）并产

5、生颜色变化，反应颜色的深浅 与相应的检测成分含量成一定比例关系，从而对相应的检测 成分含量进行定性和半定量检测。尿试纸条与尿液的接触通常有两种，传统的、常见的是 将试纸条（包括所有测试块）浸入盛有尿液的容器中（一般 为试管），一定时间后取出，目测或插入尿液分析仪读取结 果；另外一种是尿试纸条预先放置在尿液分析仪中，尿液自 动被抽取并分别滴加到各测试块中，一定时间后读出结果。（二）主要原材料研究资料（如需提供） 主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资 料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1. 主要生产工艺介绍，可以图表方式表示；2. 反应原理介绍；3. 检测方法的介绍

6、：含样本采集、测试步骤、结果计算 等；4. 反应体系研究：含样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件（波长、温度、时间等）、校准 方法（如有） 、质控方法等的研究资料；5. 不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（四）分析性能评估资料企业应提交在产品研制阶段对试剂进行的所有性能验 证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等 详细资料。本类产品的分析性能评估试验具有特殊性，即稳 定、体积足够、均匀一致的临床样本不易获得，分析性能评 估试验实验所使用的样本以模拟临床样本为主。对于尿试纸 条，建议着重对以下分析性能进行研究。1. 准确度用参考液进行检测，评估报告需关注的

7、内容：（1）列出人工尿液中用于各测试项目性能评价的参考 物（替代物）及研究资料，即使本产品属于定性 /半定量检 测产品，参考物也应尽可能有溯源性。（2）配制参考溶液的基质（阴性人工尿）组成比例及 研究资料。（3）建议列表（如表 1）清楚表明测试项目、参考物（替 代物）浓度及浓度与半定量预期检测结果之间的关系，表 1 的内容也建议在说明书列出。半定量符号在各项资料中应采 用一致的表达方式。（4）应提供申报产品各项目中各量级是如何确定的研 究资料，特别是如何确定具有医学决定水平的量级和第一个 阳性量级的研究资料。表1检参参考溶液标示值测考项物参考液NO.1N0.2NO.3NO.4NO.5NO.6目

8、质葡葡参考液浓度 mmol/L02.85.5142855萄萄标量级表示一土1+2+3+4+糖糖称 值定量单位表 示 mmol/L02.85.51428$55白白细参考液浓度 g/L00.350.71.267.0/标量级表示一1+2+3+4+/细胞胞酯称定量单位表值示01570125$500/酶CELL/丄注：不管用半定量符号还是定量单位表示标称值或检 测结果，检测结果实际反映都是半定量的检测结果。在临床 上，本检测系统用定量单位表示的检测结果并不意味着本检 测系统能准确检测出测试物的实际浓度值，只表示结果落在 该量级的浓度范围内。表1内的参考物质和数值只是举例, 与实际情况不一定相符，也不提示

9、该检测项目的具体规定。2. 重复性阳性样本可选择被批准上市的阳性尿液质控液、根据企 业产品技术要求指定的自行配制的阳性尿液质控液。如果选 择市售的阳性尿液质控液,应明确适用情况。虽然质控液提供了靶控范围（如 2+/3+）,但重复性检测 结果的一致性计算是指检测结果完全一样的符合率,如结果都是 2+或者都是 3+的符合率（只能是其中一种）。3. 检出限应提交各检测项目检出限的确定和评价资料，对于酸碱 度和尿比重等溶液固有的物理或化学特性项目或其他不适 宜进行检出限测试的项目可不做要求，但应做出说明。评价资料中的检出限供试液系列检测浓度应包括从第 一个非阴性量级浓度以下的若干浓度，以客观评价检出限

10、的 范围。检出限的第一个非阴性量级浓度应根据产品的实际情 况设定并验证（理想情况下，此浓度不是准确度检测中的最 低浓度阳性参考溶液，而是更低浓度的测试液）。4. 分析特异性用分析特异性测试液进行检测，评估报告需关注的内 容：（1）对企业声称的已知某些干扰物质和干扰因素可能 导致尿试纸条特定检测项目产生假阴性或假阳性结果进行 验证。干扰物的评价至少应在特定检测项目的两个浓度参考 液水平下进行试验，一个浓度在检出限（第一个非阴性浓度） 附近，一个浓度在具有医学决定水平的量级附近。各种主要干扰物质和干扰因素对检测的影响程度，及其 允许的浓度范围应在说明书进行说明。明确何种物质或何种 物质在何种浓度下

11、对那项检测项目产生不利影响。容易受干 扰的检测项目，例如葡萄糖、隐血、胆红素、白细胞、酮体 等；主要干扰物质和干扰因素，例如鳞状上皮细胞对白细胞 的干扰、青霉素对蛋白质的干扰，血尿、脓尿、药物和食物 代谢物对颜色的干扰等。（2）抗维生素C干扰如果企业产品说明书声称能抗维生素 C 干扰，则在性能 评估时，维生素C最低干扰浓度不宜低于08mmol/L。对企 业规定的检测项目进行测定，检测项目一般为易受到维生素 C 干扰的葡萄糖、隐血、亚硝酸盐和胆红素这四个项目。5. 批间差阳性样本可选择被批准上市的阳性尿液质控液、根据企 业产品技术要求指定的自行配制的阳性尿液质控液。如果选 择市售的阳性尿液质控液

12、，应明确适用情况。6. 其它需注意问题（1）对于不同机型应分别提供分析性能的评估资料。（2）对于不同包装规格应提供分析性能的评估或验证 资料。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装 规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规 格之间的差别及可能产生的影响。（3）上述资料应为多批（至少 3 批）的评估或验证资 料。（五）阳性判断值或参考区间确定资料 阳性判断值或参考区间确定所采用的样本来源、确定方 法、详细的试验资料、统计方法等，通过对正常标本和异常 标本（有一个以上检测项目结果异常）的研究，列表给出以 下情况下的参考值：各检测项目的正常值（量级）。各检测项目具有医学决定水平的

13、量级（阳性判断值）。 此参考值范围根据参考文献资料提供，但应当说明这种 方法的合理性。如存在参考值灰区，应提供灰区的确认资料。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定 性和适用样本的稳定性研究。申报试剂的稳定性研究内容主 要由申请人根据产品的特点和声称情况选择研究的内容和 方案，例如实时稳定性（有效期）、热稳定性（需要时）、运 输稳定性、机载稳定性（适用时）及开瓶稳定性等研究，并 注意选取代表性的或具有最不利因素的的包装进行研究。稳 定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方 案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，稳定 性研究的间隔时间应合理，应提

14、供至少 3 批样品在实际储存 条件下保存至成品有效期后的研究资料。申请人根据说明书的声称对样本稳定性进行研究，例如 室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理的 温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段 即对储存样本进行所有检测项目的分析验证，从而确认不同 类型样本的效期稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次 数进行评价，添加防腐剂的样品还应进行相应的研究。试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在 说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】项中进行详细 说明。（七）临床评价资料临床试验资料应符合关于发布体外诊断试剂临床试验 技术指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通

15、告 2014 年第 16 号）的要求，同时研究资料的形式应符合关 于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格 式的公告（国家食品药品监督管理总局公告 2014 年第 44 号）临床研究资料有关的规定。下面仅对临床试验中的基本 问题进行阐述。1. 研究方法一般选择与已上市的同类产品进行临床研究。对比产品 应选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产 品，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。企业应尽量选择各测试项目方法学相同、反应体系相同 的同类试剂作为对比试剂。2. 临床试验机构的选择应选择至少两家经国家食品药品监督管理总局资质认 可的临床试验机构，临床试验机构实验操作人员应有足够的 时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等）， 熟悉评价方案。在整个实验中，待评试剂和参比试剂都应处 于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可 重复性。按照法规办理相关的