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1、第二十一章 天然产物的结构修饰大约 60的世界人口依赖草药和天然药物来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是有 效治疗药物的重要来源。从 19831994年间生产上市的520种新药中，39是天然产物或者 衍生自天然产物(其中天然产物约占20%,而天然产物的衍生物约占80%),尤其60%80% 的抗菌和抗癌药来自天然产物。1999年统计的20个非蛋白的畅销药中有9个是来自天然产 物或从其衍生出来，如天然产物中新开发出的新药抗疟药青蒿素(artemisinin)和其衍生物 蒿甲醚(artemether)、抗癌药紫杉醇(taxol)及其类似物紫杉醚(taxotere)长春碱(vinblastine) 和
2、长春新碱(vincristine)和它们的结构修饰物长春地辛(vindesine)和治疗早老性痴呆药石 杉碱甲(huperzine A)及其衍生物希普林(schiperine)等。世界各国和地区投入大量的人力和财力，积极开展对天然药物的研究，从天然产物中寻 找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。 除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先 导化合物取之不尽的源泉。与天然产物相关的新的化学成分要远远多于其他来源的化合物， 已发表的、来自天然产物的40%化学结构在合成化学成分中是没有的。世界上大约有250 000 种植
3、物，其中仅 10%已被进行过生物测试。除了这些植物外，还有更多的生物如海洋生物 和微生物尚有待于进一步研究。针对新发现的靶位(target、来寻找结构新型的天然药物，天然产物提供的多种多样的 化合物为进一步开发候选药物提供了丰富多样的结构类型。以天然产物为先导化合物，结合 结构与生物活性关系和代谢研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效和降低毒 性，往往从一个有效的天然先导化合物可以衍生出一系列新药。这一过程已经成为新药创制 的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。在当代竞争激烈的药物研究中，天然产物提供的 分子多样性和生物活性具其独特的性质，是创制新药不可替代的源泉。本章通过介绍部分天然
4、产物进行结构修饰研究并成功开发成新药的例子，来了解天然产 物结构修饰的思路，途径和方法，也附带介绍一些这方面研究的热点及进一步研究的趋向。第一节 抗疟药 青蒿素蒿甲醚(artemether, 1、是我国首创的，为数极少的进入国际药品主流市场的抗疟新药。目前，疟疾仍是世界上最严重的传染病之一，据世界卫生组织 统计每年有1.6 亿的临床病例，几百万人死亡，主要原因是20 世纪60 年代末起恶性疟疾对氯喹等抗疟药产生抗药性，世界卫生组织疟 疾治疗委员会和国际化学科学开发组合作，投入大量人力和物力进 行新抗疟药研究，虽发现了一些苗头，如甲氟喹，治愈率95，但 易产生抗药性；三嗪类抗疟药发现代谢中含有毒
5、的肟类化合物。20世纪70年代我国科技工作者发现了与以往抗疟药结构完全不同的倍半萜内酯青蒿 素（artemisinin, 2）。青蒿素是从中药黄花蒿（Artemisia annuh.）中分离得到的新型带过 氧基团的倍半萜内酯化合物，打破了以前抗疟药均是含氮环化合物的框架，在疟疾化疗史上 是继氯喹之后又一重大突破。经大量的化学药理、毒性和临床试验证明青蒿素对氯喹敏感株 和抗性株的恶性疟和间日疟均有很好的效果，开辟了抗疟药的新领域。虽然青蒿素是高效、 低毒、速效的抗疟新药。但尚存在两大不足，它在水和油中几乎不溶解，口服又吸收不好， 因此难于制成合适的制剂。另外，口服复燃率高（28 天复燃率为 45
6、.8），为克服此不足，因此进行了体内代谢转化过程和结构修饰研究。对青蒿素进行人体内代谢转化研究，发现疟疾病人口服青蒿素后体内代谢转化研究结果证明大部分以原型药排出，提示其口服吸收不好，从尿中分离得到的代谢物均无抗疟活性，青蒿素接触氢化后失去过氧键也无抗疟活性。当青蒿素在甲醇中用硼氢化钠或硼氢化钾 还原得二氢青蒿素（dihydroartemisinin, 3）,保留了过氧基团，它的抗疟效果比青蒿素强， 从体内代谢和上述一系列试验证明过氧基团是抗疟活性基团，所以稳定过氧键，可望提高疗 效。二氢青蒿素分子中羟基为合成各种衍生物提供了基点，以此为起始原料，半合成了一系列青蒿素衍生物（见图21-2）,主
7、要包括3种类型：醚类（4）、酯类（5）和碳酸酯类（6） 的 300多个衍生物，其中20多个衍生物的抗疟效果比青蒿素强510倍。经化学、药效、毒理、药代、临床试验后综合比较，蒿甲醚和蒿酯钠artesunate, 7）发展成抗疟新药，前者油溶性极好，易制成油针剂，28天复燃率为6.7%，后者水溶性好，可制成粉针剂，28 天的复 燃率为 50%，但当提高剂量延长疗程，其复燃率降为10%以下。其合成路线较简单，二氢青蒿素在酸性条件催化与醇类生成醚类衍生物，也可以BF3Et2O作催化剂在醇溶液中生成醚类化合物，还常产生一对差向异构体，其中以0体为主,二者均有抗疟作用；还原青蒿素在吡啶催化下与醋酸酐或酰氯
8、作用即生成酯类衍生物，二氢青蒿素在吡啶催化下与氯甲酸酯反应即得碳酸酯类衍生物。ORO ROO6IIO4HNaRHOHO24or KBH/ MeOHOHH OMfOHHCl7OCOCHzCCOONaOMe0-artemether (98%)OMea-artemether (2%)OH3图21-2青蒿素衍生物主要类型青蒿素的 SD90蒿甲醚抗鼠疟试验：SD90为1 c,最低疟原虫转阴总量为5.4 mg.kg-1；为6.2 mg.kg-i,最低疟原虫转阴总量为75 mg.kg-i。抗猴疟试验：蒿甲醚油剂转阴总量为3 mg.kg-i,无复燃总量为12 mg.kg-i；青蒿素油剂（含有超过药典允许的助溶
9、剂）转阴总量为 30 mg.kg-i，无复燃总量为60 mg.kg-i。进一步进行毒理学等临床前药理研究（包括急性毒牲，长期毒性，局部用药毒性动物体内吸收分布排泄、药代动力学）和三致试验，证明蒿甲 醚无明显毒副作用和无致突变，致癌、致畸作用。临床验证共1088例疟疾病人，其中恶性829例，间日疟259例，在恶性疟中有凶险型脑型病44例，疗效100%。在泰国、柬埔寨、巴西的疟区以及多哥、坦桑尼亚等非洲疟疾高发区感染了非洲疟区虫株的我国援外员应用蒿甲醚疗效亦满意。临床上使用蒿甲醚病人，治疗后测定肝、肾功能和心电图均未发现明显毒 副反应，孕妇应用后对其本人及后代亦无影响。证明蒿甲醚是高效（剂量小），
10、速效（控制 症状快、退热时间快、血中疟原虫消失时间快），低毒（未出现明显毒副反应），复发率低的抗疟新药13。在伊斯坦布尔第十五届国际化疗会议上， 6000 名各国医坛专家盛誉“蒿甲醚”功效神奇，是世界医药史上的创举，是对人类的重大贡献。世界卫生组织（WHO）提供经费，在亚非拉国家对蒿甲醚进行验证并推广，认定蒿甲醚是目前世界上最好的抗疟药。1990年世界卫生组织出版的文件向世界各疟区国家推广应用抗疟新药蒿甲醚。该药己获准在缅甸、 泰国、巴西、扎伊尔、马达加斯加、多哥、加蓬、加纳、科特底瓦等10 多个国家注册销售。第二节 抗肝炎药 联苯双酯五味子Schisandra chinen$Turcz.）
11、Bail 1.是一种常用的中药。临床上用于治疗肝炎，药理实验表明具降血清转氨酶作用。从其乙醇提取液中得到多个有药理活性的木脂素类化合 物,其中五味子丙素（schizandrin C, 8 ）对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用5，因此对五味子丙素进行类似物合成。OHHOMeOMeO在其合成过程中的，中间体联苯双酯（bifendate）有明显的抗肝毒 作用。经药理试验，联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护 作用，增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显 著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状6。联苯双酯不仅能降低四氯化碳引起的小鼠血清谷丙转氨酶 （SGPT）水平升高，
12、对肝脏病理损害也有明显的保护作用。此外，还发现联苯双酯能使正常小鼠、四氯化碳肝损伤小鼠及强的松处理的小鼠肝组织中GPT降低, 但对谷草转氨酶（GOT）及醛缩酶活性无明显影响。在使正常小鼠肝脏组织中GPT活性明 显降低时，心脏GPT活性无明显变化。联苯双酯对四氯化碳引起的小鼠SGPT升高的降低 作用似非直接抑制血清及肝组织中的GPT活性，或促进血液中GPT的消失。在联苯双酯保 肝解毒研究过程中，发现对肝癌的标记物甲胎蛋白（AFP）也有作用，因此进一步对其基本 骨架酯基团部分进行修饰，发现一些不对称的联苯化合物对肿瘤细胞有强的抑制作用7。其合成路线由没食子酸制得间位单甲醚甲酯，在丙酮中与二碘甲烷回
13、流得到3,4-次二甲 氧基-5-甲基氧基苯甲酸甲酯，在冰醋酸中溴化后得到2-溴化物，再在DMF中进行Ullmam反应得a-联苯双酯（9 ）,反应物中尚有卩-联苯双酯（10）和丫-联苯双酯（11）。COOCHCOOCH 3OH3COH3cCOOCH 3COOCH 3COOCH 3COOCH 3最近，将2-甲氧羰基改为羟甲基，即4, 4-二甲氧基-5, 6, 5, 6-双（亚甲二氧基-2-羟甲基-2-甲氧羰基联苯，通用名为双环醇（12）,双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、 扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等 4 种动物模型均有显著降低血清转氨酶水平的作用,肝脏组织病理形态学损害有不
14、同程度减轻。此外,对大鼠慢性四氯化碳肝 损伤模型除有降低血清转氨酶作用外,兼有改善血清白蛋白/球蛋白值及肝脏脯氨酸含量的 效果,即有减轻肝纤维化的作用。双环醇对慢性乙肝病人服药六个月血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为53.5%了，停药三个月70%以上ALT恢复正常的 病人ALT保持稳定；血清门冬氨酸转移酶（AST）复常率为48.7%， 停药三个月全部AST恢复正常的病人AST保持稳定。对慢性丙肝 病入的ALT复常率为64.1%，其中70%的病人ALT保持稳定；双 环醇可以使HBeAg和HBV-DNA持续转阴。目前已以商品名为百 赛诺批准上市。第三节 抗早老性痴呆药 石杉碱甲早老性痴呆症（A
15、lzheimer，disease, AD）是发生于老年人口中的一类智能缺损症，临床 上主要表现为进行性认知功能减退，并伴有行为障碍及情绪无常等，直至生活不能自理，给 患者及家庭和社会带来严重的负担。随着世界老龄人口的迅速增加，AD病人的日益增多， AD 已成为继心血管病、肿瘤病后威胁老年人生命的第三位疾病。AD 分蛋白变性型、脑血管障碍型及二者兼有的混合型，病因机制至今还没有完全搞清。 其病理特征是0-淀粉样蛋白沉积脑内形成老年斑及神经细胞内的神经元纤维缠结，其发病 机制与乙酰胆碱（ACh）、兴奋氨基酸、5-羟色胺、多巴胺等多种神经递质紊乱有关，尤其 胆碱能系统功能缺陷更为突出。神经病理学家经过长期的研究证实，在AD病人中，学习与 记忆能力的丧失与乙酰胆碱能功能下降有直接的关系。AD病人的脑皮层及海马体部位内乙 酰胆碱（ACh）水平明显低于正常人水平，所以目前治疗策略的研究比较多集中在胆碱能替 代疗法，寻找新的中枢拟胆碱药，其中乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前研究较多并广 泛用于临床的一类新药。应用胆碱酯酶抑制剂治疗 AD 病已取得较大进展。 1993 年第一个治疗 AD 的乙酰胆碱 酯酶抑制剂
