原料药生产企业现场审计细则

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1、原料药生产企业现场审计细则项目审计结果1质量管理是/否1.1.公司组织机构图、部门职责、关键人员情况是否符合Q7A的要求；是/否1.2是否有质量管理体系一一质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原 料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。是/否1.3所有与质量有关活动是否有执行记录。是/否1.4任何偏离确定程序的情况是否都有文字记录并加以解释。对于关键性偏差是否进行调查，并 记录调查经过及其结果。是/否1.8在质量部门对物料完成满意的评价之前，任何物料是否都不发放或使用。、是/否1.9是否有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品 缺陷

2、及其相关活动（如质量投诉，召回，药政活动等）的通知。是/否1.10产品质量申核是否每年进彳丁一次，并记录，是否包括人是/否关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核；Wk是/否所有不符合规格标准的产品批号的审核；1是/否所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核；丄1是/否任何工艺或分析方法变动的审核； 是/否稳定性监测结果的审核；是/否所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核；.是/否整改措施的适当性的审核；是/否i.ii质量审计一一重点是纠正措施的落实；纠正措施的理由是否用文件化来证明。（自检）是/否2人员要求2.1员工的资质2.1.1从事和监管原料药和中间体生产的足够数量员工是否具备教育、培训和

3、/或经历等资格。是/否2.1.2参与原料药和中间体生产的所有人员的职责是否书面规定。是/否2.1.3是否由有资格的人员定期进行培训，内容至少是否包括员工所从事的特定操作和与其职能 有关的GMP。培训记录是否保存，并是否定期对培训进行评估。是/否2.2员工的卫生2.2.1员工是否养成良好的卫生和健康习惯。是/否2.2.2员工是否穿着适合其所从事生产操作的干净服装，必要时是否更换。是/否2.2.3员工是否避免与中间体或原料药的直接接触。是/否2.2.4吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品是否仅限于与生产区隔开的指定区域。是/否2.2.5患传染性疾病或身体表面有开放性创伤的员工是否从事危及原料药质量的生产活

4、动。是/否3建筑和设施是/否3.1厂房和设施的选址、设计和建造是否便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。生 产厂房、设备、仓储设施条件是否符合原料药生产的要求；是/否3.2厂房和设施是否有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。是/否3.3物流和人流的设计是否能防止混杂或污染（物流传递距离越短越好）是/否3.4下列活动是否有指定区域来料的接收、鉴别、取样和待检，放行或拒收；是/否 中间体和原料药放行或拒收前的待验；是/否 中间体和原料药的取样；是/否 不合格物料处理（如退货，返工或销毁）前的贮存；是/否已放行物料的贮存；是/否项目审计结果 生产操作；是/否 包装及贴标签操

5、作；是/否 实验室操作。是/否3.5是否为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施是否装有冷热水（视情况而定）、肥皂 或洗涤剂，干手机。盥洗室是否与生产区隔离，是否根据情况提供足够的淋浴和V或更衣设施。是/否3.6实验室区域/操作是否与生产区隔离。中间控制可以位于生产区内，只要生产工艺操作对实 验室测量的准确性没有负面影响，而且，实验室及其操作对生产过程，或中间体或原料药也没 有负面影响。是/否3.7公用设施是/否3.7.1对产品质量会有影响的所有公用设施（如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调是否 确认合格，并进行适当监控，在超出限度时是否采取相应措施。是否有这些公用设施的系统图（非工程

6、图、也是DM F中的图）。是/否3.7.2是否根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统是否设计和建造成将污 染和交叉污染降至最低限度，并包括控制压差、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。 精烘包建议做成三十万级洁净空调系统的验证，如DOP项目可不做。1是/否3.7.3如果空气再循环到生产区域，是否采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。是/否3.7.4永久性安装的管道是否有适宜的标识。管道的安装处是否有防止污染中间体或原料药的措 施。是/否3.7.5排水沟是否有足够的尺寸，而且是否根据情况装有水封或适当的装置，防止倒吸。是/否3.8 水是/否3.8.1原料药生产中使用的水

7、是否证明适合于其预定的用途。工艺用水最低限度是否符合国际卫 生组织（WHO）的饮用水质量指南。若中国的制药企业同时进行国内的原料销售精烘包设备清洗 必须用纯化水;若上纯化水系统应进行TOC检测（USP从24版开始收载该项检测）.是/否3.8.2如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准， 是否制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准。是/否3.8.3工艺用水为达到规定质量由制造商进行纯化处理时，处理工艺是否经过验证，并用合适的 处置限度来监测。是/否3.8.4当非无菌原料药的制造商拟用该原料药适用于进一步加工生产无菌药品时，最终分离

8、和精 制阶段的用水是否进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。是/否39生产专用区的要求限制3.91在咼致敏性物质，如青霉素或头抱菌素类的生产中，是否使用专用的生产区，包括设施、 空气处理设备和/或工艺设备。勺是/否3.92当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，是否有专用的生产区，除非已建立并维 持一套经验证的灭活和/或清洗程序。是/否3.93是否建立并实施相应措施，防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污染是/否3.94剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、研磨或包装）都是否不 使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储

9、存是否与原料药分开。是/否3.10照明：所有区域都是否提供充足的照明，以便于清洗、保养或其他操作生产操作区域一 般为200至600LX.是/否3.11排污和垃圾：进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态 或气态的副产物），是否安全、及时、卫生地处理。废物的容器和/或管道是否显著地标明。是/否3.12清洁和保养3.12.1生产中间体和原料药的厂房是否适当地保养、维修并保持清洁。是/否3.12.2是否制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、 方法、设备和材料。3.12.3是否对灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序

10、，以避免 对设备、原料、包装/标签、中间体和原料造成影响.4工艺设备4.1设计和结构4.1.1设备是否有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适用于其使用、清洁、消毒（根据匚一 定）和保养的地方。是/否是/否是/否是/否情况而是/否4.1.2设备与原料、中间体或原料药接触表面是否会改变中间体和原料药的质量而使其不符合法 定的或其它已规定的规格标准。4.1.3生产设备是否只在确认的操作参数范围内运行。4.1.4主要设备（如反应釜、贮存容器）和永久性安装的工艺管道，是否有适当的状态标志。4.1.5设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，是否影响中间体或原料药质量， 可能的话应使用食用级的润滑

11、剂和油类。4.1.6是否尽量使用关闭的或封闭的设备。若使用开放设备或设备被打开时，是否采取适当的预 防措施，将污染的风险降至最小。4.1.7是否保存一套现在的设备和关键装置的图纸（如测试设备）。4.2设备保养和清洁4.2.1是否制订设备预防性保养的计划和程序（包括职责的分配）。4.2.2是否制订设备清洗的书面程序。清洁程序是否尽量详细，使操作者能对各类设备进行有效 的清洗。这些程序是否包括如下内容：设备清洗职责分配清洗方法、使用的工具及清洁剂的配制方法设备拆卸和安装的方法前批标识的去除 使用前对清洁效果的检查 规定生产结束和清洗之间允许的最大时间间隔及清洁后的有效期。清洗频率可接受标准（前批产

12、品的残留和清洁剂残留）4.2.3设备和用具是否清洁、存放地是否合理，必要时还应进行消毒或灭菌，以防止污染或遗留 物质影响质量。4.2.4若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，是否在适宜的 时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如微生物）的积累。4.2.5非专用设备是否在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。4.2.6对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择是否明确规定。4.2.7设备内容物及其清洁状况是否用合适的方法标明。4.3校验4.3.1用于保证质量控制的称量、测量、监测和测试设备是否按照书面程序和规定的计划周期进 行校验，如电子称等必须用外置二级标准法码进

13、行校正。4.3.2如果可能的话，是否用已检定的标准来进行设备校验。4.3.3校验记录是否加以保存。4.3.4是否知道并可证实关键设备的当前校验状态。4.3.5不符合校验标准的仪器是否使用。是/否是/否是/否是/否是/否是/否是/否是/否是/否是/否是/否 是/否 是/否 是/否是/否是/否 是/否 是/否 是/否项目审计结果4.3.6是否调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以 来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。是/否4.4计算机控制系统是/否4.4.1与GMP（指生产设备采用计算机控制）相关的计算机系统是否验证。验证的深度和广度取决 于计算机应

14、用的差异性、复杂性和关键性（经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的验证。 如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证）。是/否4.4.2安装确认和操作确认是否能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。是/否4.43计算机系统是否有进入的控制，以防止未经许可存取或改动数据。是否有防止数据丢失如 系统关闭而数据未捕获）的控制。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都 是否有记录。是/否4.44是否有计算机化系统操作和维护的书面程序。是/否4.45手工输入关键性数据时，是否另外检查输入准确性（可由第二位操作者或系统本身来进行）。是/否4.46是否记录可能影响中间体或原料药质量、或者记录或测试结果可靠性偶发事件，并作调查。是/否4.47对计算机化系统所做的