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1、【专家共识】腹腔热灌注化疗技术临床应 用专家共识（2016版） 作者：腹腔热 灌注化疗技术临床应用专家协作组 一、 概述近年来新兴的腹腔热灌注化疗 （hyperthermicintraperitonealchemotherapy , HIPEC是一种腹腔恶性肿 瘤辅助治疗手段。HIPEC在预防与治疗胃 癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、 腹膜恶性间皮瘤、肝癌、胆管癌和胰腺癌 等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发 的恶性腹水方面具有独特的疗效 1,2,3,4,5,6。自 1980 年 Spratt 等7首次 报道HIPEC以来，国内外学者对其技术方 法进行了不断的探索，从简单的灌注液加 热后
2、直接灌入法，逐渐演变为目前精准的 腹腔热灌注治疗技术方法，其设备得到了 不断创新和改进，HIPEC已经成为成熟的 临床应用技术8,9,10。 传统的HIPEC由 于控温不精准，存在治疗安全隐患；由于 不能充盈腹腔而存在治疗盲区，达不到安 全有效的最大化；由于没有统一的治疗标 准，临床研究上不能科学地评价安全性和有效性。精准化和规范化是实现 HIPEC安 全有效最大化的技术要求。近年来，随着 腹腔镜外科的发展，HIPEC被引入到了微 创外科领域。在腹腔镜腹腔恶性肿瘤切除 或腹腔探查的基础上，进行腹腔镜辅助 HIPEC可充分应用微创外科的优势，避 免不必要的手术切口带来的创伤，有着很 好的临床应用
3、前景11,12。 腹膜癌（peritoneal cancer, PC是指在腹膜上发生和（或）发展 的一类恶性肿瘤，包括原发性和继发性两 种，前者的典型代表是原发性腹膜癌和腹 膜恶性间皮瘤，后者的典型代表是各种肿 瘤所形成的腹膜转移癌13。PC的发生源 于自然因素或手术创伤因素所导致的癌肿 脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂 和癌栓破裂出血等形成腹腔游离癌细胞（free cancer cell , FCC） FCCtf床腹膜， 形成微小癌灶、癌结节和广泛性 PC14,15。既往的主流看法认为，PC为癌症晚期或终末期表现，通行的做法是保 守治疗，即使是外科干预，也仅是姑息性减瘤手术治疗。近几年来
4、，国际肿瘤学界 对这一问题的认识已经发生了转变，PC已不再被一概认为是癌广泛转移的表现， 而是一种区域性癌转移。对于经过细胞减 灭术(cytoreductive surgery , CRS)T以达 到残余癌瘤直径16,17。二、HIPEC的概 念HIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准 恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时 间，预防和治疗腹膜的种植转移。随着现 代生物技术的发展和大量的 HIPEC临床应 用带来的技术要求，HIPEC如要实现安全 和有效的最大化，其在理论上和技术上都 要求达到精准化和规范化。这其中包含了 精准控温、精准定位和精准清除三大新理 念：(1)精准控温：测温精度 &00,
5、控 温精度w 0.5,流速控制精度 土 5%(2) 精准定位：X腹腔内交叉放置灌注管 至膈下和盆底，使热灌注液体充盈整个腹 腔，不留治疗盲区，发挥 HIPEC的最佳效 果；(3)精准清除：容量清除游离癌细胞、 亚临床病灶和微小癌结节 10,18 o 三、 作用机制腹膜总厚度约90以m,包括单层的间皮细胞，基底膜及5层纤维结缔组织。 结缔组织层包括间质细胞和胶原蛋白，透 明质酸和蛋白聚糖组成的矩阵。细胞成分 包括成纤维细胞，周细胞，实质细胞和毛 细血管。热疗具有通过抑制DNA复制、转录和修复必不可少的核基质介导的功能， 具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用，它还可 加强化疗药物的细胞毒作用，并提高药物
6、在组织间的渗透。研究表明，正常组织细 胞在高温条件下能持续耐受 47c达1 h, 而恶性肿瘤细胞仅能持续耐受43 C 1 h,47c和43c持续1 h被称为正常组织细胞 和恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度11。热疗具有通过抑制 DNA复制、转 录和修复必不可少的核基质介导的功能， 具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用。高温状 态下，癌细胞膜流动性增强，细胞膜及肿 瘤血管通透性增高，有利于化疗药物的渗 透和吸收。研究表明，热动力学效应能加 快化疗药与癌细胞的结合，使药物活性大 大增强，从而提高癌细胞对某些抗癌药的 反应率；化疗药物在加温条件下，抗癌作 用明显增强，热疗和化疗联合应用具有显 著的协同作用1
7、9,20,21,22,23。高温可消 除某些癌基因对细胞摄取和排泄化疗药物 的调控能力，导致热化疗后癌细胞内化疗 药物排泄减少，蓄积浓度增加，同时抑制肿瘤细 胞对化疗药物损伤的修复，改变肿瘤组织 周边的血液循环，使化疗药物易于进入肿 瘤组织。由于剂量限制性毒性和腹膜血 浆屏障的存在，那些残存的 FCC便被相对 乏血供的腹腔粘连隔离，药物肿瘤组织内 不能达到有效的控制癌细胞生长的浓度， 这种现象至少部分解释了单纯的全身治疗 对局部晚期胃癌疗效甚微的原因。而腹腔 直接给药，细胞毒性药物可以增加与FCC接触的概率，最大限度地杀伤肿瘤细胞， 减少全身静脉化疗引起的毒性反应。药物 一方面可以从腹膜弥散或
8、吸收，穿过腹膜 淋巴孔而进入体循环；另一方面，也会通 过覆盖肝、脾、胃、小肠和结直肠及肠系 膜腹膜脏层而被吸收进入门静脉，提高对 潜在的肝脏微转移灶的治疗效果。由于腹膜-血液屏障，腹腔内给药的化疗药物浓 度水平要比血浆水平高 201 000倍24。 HIPEC对预防和治疗体腔恶性肿瘤的胸、 腹膜种植转移具有较好的临床疗效 25,26,27,28。HIPEC主要是运用癌细胞 和正常组织对温度耐受的特殊性差异，通 过腹腔热灌注治疗系统将化疗药物与灌注 液加热到一定的温度，然后持续循环、恒 温灌注到患者腹腔中，进而清除腹腔内游 离癌细胞和微小的转移病灶。其主要机制 为：（1） HIPEC热效应的多重
9、作用，在组织 水平能抑制癌组织内血管再生，使肿瘤细 胞变性、坏死；在细胞水平破坏细胞的自 稳机制，激活溶酶体、破坏胞质和胞核并诱导细胞凋亡；在分子水平使 癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA和RNA合成29。（2）热疗与化疗药物可发 挥协同抗肿瘤作用，该协同作用在43c时即明显增强，热效应可增强抗癌药物的 渗透性，使药物的渗透深度从 12 mm加 深至5 mm30。（3）通过持续的循环灌注， 可对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶起到机械性冲刷作用，从而清除腹腔内 残留的癌细胞和微小转移灶。四、HIPEC的治疗模式HIPEC的治疗模式主要为 HIPEC+；即 HIPEC联合其他方法。 (1)H
10、IPEC+ 肿瘤根治术(cancer radical resection, CRR) (2) HIPEC+CRSC RS即在 保证手术安全的前提下，尽可能清除所有 肉眼可见的肿瘤病灶，从而达到最大限度 地降低肿瘤负荷的目的31 ; (3) CRR+HIPEC 化 疗(chemotherapy)即 CHC 治疗模式：在CRR基础上，HIPEC能清除 肉眼发现不了的癌细胞和微小癌结节，手 术后结合常规化疗，可提高治愈率； (4)HIPEC+CRS+chemotherap仰 HCC 治疗 模式：HIPEC结合CRS能够使细胞减灭满 意度(completeness of cytoreduction ,
11、 CC) 达到CC-0和CC-1标准的部分腹膜癌患者 达到临床治愈，提高细胞减灭满意度达到 CC-0 CC-1和CC-2标准的腹膜癌患者的 生存期和生活质量，手术后结合常规化疗。 五、药物选择HIPEC的药物选择除了与原 发疾病种类有关外，还兼顾药物本身的特性，如药物对腹腔肿瘤的穿透力较 强、腹膜吸收率较低、43C热疗有协同作 用且腹膜刺激性小等。使用过化疗药物的 患者也可以根据以往对化疗药物的敏感性 进行选择。目前应用较多的药物有奥沙利 柏、卡钳、顺柏、丝裂霉素、口比柔比星、 紫杉醇和吉西他滨。实施HIPEC时，既 可选择单一给药，也可联合序贯给药。化 疗药物的剂量目前暂未有统一的标准，原
12、则上以静脉用量为标准。如联合静脉应用， 则剂量酌减。使用钳类化疗药物时，按照 药物说明书进行水化。使用紫杉醇药物时， 按照说明书进行抗过敏等治疗，对腹膜、 胸膜通透性不高的药物，可适当提高剂量， 增加局部药物的浓度，提高肿瘤细胞减灭 效果。HIPECM体药物的选择：（1）胃癌： 紫杉醇、泰素帝、奥沙利钳、顺钳和表柔 比星；（2）结直肠癌：奥沙利柏、顺钳和 丝裂霉素；（3）妇科肿瘤：紫杉醇、泰素 帝、奥沙利钳、卡钳、顺钳和表柔比星； （4）腹膜假性黏液瘤：奥沙利钳、卡钳、 顺柏、丝裂霉素和表柔比星；（5）肝胆胰 腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奥沙利柏、卡钳、 顺钳、丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨。灌注液主
13、要以生理盐水为主，HIPEC的容量为3 0005 000 ml。常用灌注流量为 300600 ml/min ,灌注时间1 h。需要注 意的是，奥沙利钳和国产的卡钳与生理盐 水稀释溶解在一起会引起药效不稳定，这 两种药物的灌注溶液需用 5%葡萄糖液， 术中可引起血糖升高，需作相应的处理， 对于合并糖尿病的患者尤其注意。六、适应证和禁忌证1.适应证：HIPEC治疗PC: （1）胃癌、结直肠癌、胆管癌、 胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌； （2）腹膜 假性黏液瘤；（3）腹膜恶性间皮瘤；（4）癌 性腹水；（5）其他恶性肿瘤腹膜种植转移 的研究性治疗。HIPEC预防PC: （1）进展 期胃癌、结直肠癌、卵巢癌
14、根治手术后预 防腹膜种植转移；（2）进展期胆管癌、胰 腺癌根治手术后的研究性治疗。2.禁忌证：（1）各种原因所致腹腔内广泛粘连；（2） 吻合口存在水肿、缺血、张力等愈合不良 因素者；（3）肠梗阻患者；（4）有明显肝肾功能不全者；(5)严重心血管系统病变;(6)患者的生命征不稳定；(7)恶病质患者。七、HIPEC术前评估1.肿瘤体积的评估： 术中根据日本胃癌研究规约和 Sugarbaker 的腹膜转移癌指数(peritoneal carcinomatosis index, PCI)系统量化肿瘤 体积32 o PCI将腹部分成13个区，再结 合每个区内病灶的大小(lesion size, LS)f
15、| 加计分，测定所有侵犯腹膜的癌肿。见图 1。0-8区除腹膜外尚包括该区内相应解 剖结构上的癌结节。LS计分需在分离所 有粘连、显露全部脏层与壁层的腹膜表面 后加以计算和测定。LS评分为03分， 以肉眼可见最大结节直径作为代表性评分 对象。LS-0表示未发现种植病灶，LS-1表 示种植灶直径 0.5cm, LS2表示种植灶直 径0.55.0 cm, LS-3表示种植灶直径 5.0 cm或融合。原发肿瘤处或局部复发处因 肯定能被切除而无需计算在内。若肿瘤结 节融合成片或与脏器融合在一起，则直接计分为 LS-3,即使薄 片的融合也是如此。各区的 LS分值累计 所得即为PCI计分，范围039分。 注
16、： 0:中央（腹正中切口 一全部大网膜一横结 肠）；1:右上腹（右肝叶上方表面一右膈表 面一肝右后间隙）；2:上腹中部（上腹脂肪 垫一左肝叶一小网膜一镰状韧带）；3:左 上腹（左膈表面一脾一胰尾一胃的前、后 面）；4:左侧腹（降结肠一左结肠旁沟）5: 左下腹（直至乙结肠处的盆腔外侧壁一乙 状结肠）；6:盆腔（女性包含卵巢、输卵 管、子宫一膀胱一Douglas凹一直肠）；7: 右下腹（盆腔右侧壁一盲肠一阑尾）；8:右 侧腹（右结肠旁沟一升结肠）；912:全部 小肠（上段空肠为9,下段空肠为10,上 段回肠为11,下段回肠为12） 2.细胞减 灭术（CRS及其减瘤程度判断：对于 PC患 者，在行HIPEC前尽可能实施CRS最大 程度清除肉眼可见肿瘤，为 HIPEC提供良 好的条件，而HIPEC可消除或缩小CRS术 后残存的病灶。在完成CRS后
