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1、儿童临床使用免疫调节剂（上海）专家共识解读（完整 版）儿童临床使用免疫调节剂（上海）专家共识（以下简称共识）是上海医学会 儿科学分会免疫学组为主的部分专家对免疫调节剂 （immunomodulatory drugs z ID）使用的建议和意见。ID是针对儿童免疫功能低下、缺陷和紊乱等 病情选择使用的临床药物，部分临床医师或因免疫学知识欠缺或对ID的作用机 制掌握不足，经常发生滥用或误用该类 药物的现象。同时,随舂免疫学的快速进 展和知识更新，有许多新的ID投入临床使用或老药新用等，更让儿科医师在使 用该类制剂时存在一定的困难。到目前为止，我国尚无ID的使用指南或专家共 识等类似文件发布，为此，
2、上海儿科免疫学组尝试对ID进行分类文献检索归纳， 并着重 对该类药物的作用机制、硏究进展和适应证等进行阐述，在风湿免疫专业 范围内进行充分探讨，并达成共识意见。本专家共识偏重对免疫增强剂和 双向调 节作用的药物进行推荐，由于参加本共识的专家和工作组人数有 限，同时因某些 ID 硏究未形成循证医学强烈证据，因此，共识未能满足 形成指南的条件，这也说 明 ID 仍有许多临床试验工作或基础研究有待发 展和完善。1 ID 的概念及发展趋势ID 是具有调节机体免疫功能的药物，可以用于治疗和辅助治疗免疫功 能低 下和/或紊乱所引起的疾病。这个概念明确了 ID 具有药物的特性，并 对机体免 疫功能具有增强或
3、抑制以及双向调节作用。国外更多引用生物反 应修饰剂 （biological response modifiersf BRMs）的概念。BRMs 的概 念是 William B Coley 在 1893 年提出的，他观察到患者肿瘤术后往往会 发生反复感染，而 感染发热有助于提高免疫功能1。1960年卡介苗用于免疫系统调节；20世纪 70年代后，多种细胞因子用于调节免疫功能，如干扰素(IFN)、白细胞介素(IL) 和肿瘤坏死因子(INF)等用于临床；20世纪80年代克隆刺激因子(col。ny- stimulating - factors)上市2 ; 20世纪90年代后，随着对抗原提呈机制分 子水平
4、认识的不断提高,各种单克隆抗 体相继在临床使用。目前和今后免疫生物 治疗将得到长足的发展，包括基 因编辑、碱基编辑、细胞因子基因治疗和使用抗 原表位多肽(antigenic epitope peptides)及抗原提呈细胞的基因疫苗等均将 或已用于临床。因 此，对于临床免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、变态反应性 疾病和肿瘤 等免疫调节治疗的手段和方法将更为多样化，免疫调节的靶点和作 用机制 将更为精准。与此同时 近年来也提出并强调trained immunity这一新的概念3,这个 概念更新了免疫学以往认为的固有免疫缺乏免疫记忆的观点。有硏究 认为新生 儿和婴儿期是先天免疫记忆强化的最好时期4
5、；也强调了儿童早 期预防接种是 长期和非特异的先天免疫功能强化的根本机制。近期多个硏 究提出， trained immunity是通过表观遗传学重编程改变免疫基因表达和细胞生理功能的重要 过程，为儿童反复感染、过度的非特异性炎症反应 和自身炎症性疾病提供了新的 治疗策略5,6目前我国对trained immunity尚无统一的译名，建议翻译为 先天免疫记忆,主要是指先天 性(或固有)免疫记忆的增强,如给予卡介苗接种, 可通过上调 IL - 1 卩对单 个核细胞表观遗传学重编程，以抵御病毒感染，与以 往诱导特异性的 IFN -Y 抗病毒机制完全无关7。先天免疫记忆可能与儿 科临床免疫调节和 预防
6、治疗感染关系更为密切,这一概念的提出和更新可能将成 为 ID 使用 的理论基础和热点。因此，现今所指的ID仍是狭义的，今后免疫调节治疗所指的可能包括了先 天免疫、获得性免疫和免疫基因所相关的生物学、化学、遗传学、分 子生物学、 生物信息学等的综合交叉学科整合应用。如靶向Toll样受体的ID的硏究，包括 Toll 样受体10个种类，分属于5个不同家族,分布于人 类不同的组织细胞，监 视?口识别不同的病原体相关分子模式 (pathogen - associated molecular pattern PAMP)和损伤相关分子模式(danger - associated molecular zpat
7、tern , DAMP),在先天免疫和获得性免疫中均起重要作用，是机体抵抗病原 体入侵和清除自身抗体的第一防线。而它们 相应的激动剂和抑制剂包括了肽聚 糖 月旨质甘露糖、血清淀粉样蛋白、脂多糖、饱和脂肪酸和单链RNA等。源 于化合物库和天然产物的高通量筛 选，进而对化合物进行改造和修饰，必将得到 更多的具有特效的 ID 候选 分子8。2正确理解ID的彳ID可分为免疫增强剂免疫抑制剂双向ID。本共识偏重于免疫增强剂和双向调节作用的药物进行介绍。免疫增强剂可刺激机体免疫系统(大部 分为固有 免疫)中的某一环节，以提高或增强免疫功能；免疫抑制剂具有抑 制免疫系统(大 部分为获得性免疫)一个或多个坏节
8、或靶点，从而抑制机体的免疫功能；其中包 括临床目前使用的单克隆抗体；而双向 ID 的作用大 部分是多靶点多部位调节 免疫平衡，维持机体的免疫自稳状态。因篇幅原 因，共识并未将免疫抑制剂包括 单克隆抗体列入推荐范畴。ID的概念和范畴包括了免疫增强和抑制，需要强调的是，免疫调节不仅仅是 指免疫增强，因此需特别强调从免疫机理、机制方面考虑，即严格 意义上不存在 单纯的免疫増强和免疫抑制的概念， ID 临床使用的终极目的 是达到机体免疫 平衡，将ID仅作为具有增强和提高免疫功能的概念是错误的，这可能是对ID最 大的误解。3 ID使用前需重视对免疫状况逬行及时评估儿童反复感染和风湿免疫系统疾病中相当部分
9、是疑难杂症，常规诊断 治疗方 面均存在一定的困难，也是患儿反复到医疗机构就诊的重要原因。 如明确诊断风 湿性或自身免疫性疾病并给予免疫抑制治疗后，继发免疫缺 陷的发生是临床医师 选择免疫增强剂的必然思考。在这种状况下，需要临 床儿科专业人员及时和动态 地对患儿进行准确的免疫状况评估，包括先天 性和获得性免疫指标，也希望有条 件的医疗机构更多利用酶联免疫吸附试验ELISA和流式细胞仪定性及定量进行 测定，只有正确的实时的免疫学指 标评估”才能有效进行诊断和治疗，以帮助患 者恢复免疫平衡，真正解决 免疫抑制治疗后的反复感染和预防传染性疾病等问题 这其中很大一部分 涉及免疫抑制治疗后的预防接种问题9
10、，必须强调的是，疫苗 接种既是免疫调节也是预防特定传染性疾病的最有效手段。Z4 掌握 ID 的作用机制正确掌握 ID 的作用机制和适应证，有助于临床准确使用该类制剂。各 种药 品随着长期临床使用和硏究后，有时会发现它们具有新的免疫调节功 能，如西眯 替丁是传统的H2受体抑制剂，临床大多用于消化性溃疡的治疗,但随舂基础研 究的进展，免疫细胞表面组胺受体的功能被揭示，发现 西咪替丁有着良好的免疫 调节功能，临床使用中也证实了它的治疗作用。 有硏究证明，西咪替丁作为佐剂 可显著增加乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)特异性的细胞和体液免疫诱导IL- 12等前炎性细胞因子并下调IL-10和TGF - P
11、等抗炎性因子水平,降低了 CD4 + CD25 +调节性T淋 巴细胞(regulatory T cell ,Treg)细胞介导的抑制作用 10。河南大学的学 者证明,西咪替丁与左旋咪哩对乙肝 DNA 疫苗具有协同和 叠加免疫增强 作用,其机制为活化 DC ,封闭和阻断 CD4 + CD25 + Treg 细 胞产生IL -10和TGF - p建议对慢性乙肝病毒感染患者联合使用这2个ID11o 有学者进一步证明,西眯替丁对 Treg 细胞的抑制作用是依赖于磷脂酰肌 醇 3 - 激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K - AKT - mTOR)通路的活化导致该细胞转录因子 Foxp3
12、表达下降所致12。另外,最近硏 究发现,多巴胺 可诱导B淋巴细胞表面共刺激分子(inducible co - stimulator , ICOS)受体表 达，并与滤泡性辅助T淋巴细胞(follicular helper T cell , Tfh细胞表面的相应酉己体结合,使 B 淋巴细胞加快转化为 浆细胞,产生抗体对抗外来病原体,多巴 胺除了是中枢神经递质外,可能 是重要的 ID13O随着免疫学的进展,可能对传统药在免疫调节机制上的认识更为深入, 更多 的传统药会列入 ID 的范畴。相反,有些 ID 虽然在我国临床广泛使用, 因缺乏 相应的免疫机制基础硏究,可能会受到更多质疑。因此,共识强调 了
13、 ID 的免疫 作用机制和部位,有助于临床医师能正确掌握适应证。5 植物药的免疫调节作用目前传统药物在国际文献中包含在天然药物(n ature medici nes)ix 词条下,其包括了古代和现代的所有天然药物,也包括各个国家和民族 的传统药物。 天然药物中90%以上是植物药或草药(Phytomedicines或Herbal Medicinal Products)o 德国对植物药的定义：在治疗中所选用的 药物为植物或其提取物（包括整体提取物或部分提取物）,通常是复合的化 学物质。德国从 1976 年开 始将植物药归类为药物。现已被美国植物药协 会采用。欧盟的植物药定义是用 单一或多种植物配伍
14、，含有专一活性成分 和/或植物提取物，用于医疗目的的医 疗产品。植物所含的有效成分是生 物体代谢产物。生物体的代谢产物分为两大 类：一类称为初生代谢产物，即：生命体所需的必要物质的产生、利用和分解过 程的产物，如糖类、氨 基酸、蛋白质、月旨肪、核酸合成的所需物质；另一种被 称为次生代谢产物, 它是在初生代谢的基础上进一步合成另类并非生物所必需的 化合物,如生 物碱、菇类、挥发油类、酚类、酉昆类、内脂类和多种貳类等14。 它们均 是重要的植物药有效成分。以往认为植物药有效成分主要来自次生代谢 过 程的产物,称为次生代谢产物,又习称为天然产物。传统医学往往采用整体医学观预防和治疗疾病,目前国际上对
15、植物药 含有的 成分进行了广泛的硏究，认为这类药物所具有的独特成分能通过刺 激巨噬细胞 和淋巴细胞活化固有免疫，并调节细胞因子。近年来硏究发现, 多种植物醇类物 质具有下调炎症作用，并能增强疫苗接种后获得性免疫 15。新加坡国立大 学研究者对具有免疫调节功能和抗菌活性的芦荟、黄 罠、人纵黄苓、生姜、灵芝 和当归等 7 种草药进行分析后发现，每种植 物至少有 1 种以上的成分具有免疫 细胞调节功能,可能成为新的具有开发 潜力的药品16。但目前国内中草药作 为 ID 使用仍有待于在物质基础、药 理和作用机制等方面进一步完善 17 。为此，本共识对众多的我国使用的作为 ID 的中草药采用了种类选择，
16、 包 括单味药（黄罠颗粒剂）、经典古方（玉屏风颗粒剂）和现代方（馥感瞅口服 液）介绍，更多的工作有待于从事儿科中医和中西医结合专业的工作者今后 进 行全面的分类阐述。6 ID 在儿科疾病治疗中的地位近 70 年来，随着我国儿童医疗保健事业的逐步发展，新生儿存活率的 提高， 5 岁以下儿童病死率的下降，感染性和传染性疾病的发病率显著下 降，儿童疾病 谱也随之发生了根本性的改变。难治性感染性疾病、风湿性 疾病、变应性疾病和 肿瘤的预防和治疗可能成为突出的临床亟待解决的问 题,加之低龄儿童免疫系统 发育不成熟，其中ID的使用具有重要意义18。根据 ID 在儿科实际使用情况，本共识作为免疫学专业对其的推荐意见 是基 于免疫调节作用机制及其硏究进展，与我国的药品说明书适应证和医 疗保险设 定的报销范围存在差异,专家共识具有一定的前瞻性。如静脉注 射人免疫球蛋白 (IVIG)
