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1、糖尿病治疗药物概述吴俗摘要：由于糖尿病患病率的急剧上升，世界各国在现有治疗糖尿病药物基础上加 大科研力度，不断有新的药物投入生产和应用临床，以减少糖尿病并发症，提高 患者生活质量。本文以国外相关文献为基础，将目前临床使用的糖尿病治疗药物 进行归纳与总结，以望为临床合理用药及研制开发新药提供参考。前言：糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障 碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全 身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭1。 糖尿病是一种全球性的高发病，据世界卫生组织预测，到 202
2、5 年全世界糖尿病 患者将达到3亿，其中 2.3 亿在发展中国家。但是糖尿病的患病率近年来迅速上 升，根据国际糖尿病联盟(IDF)估计，2012年全球糖尿病人已经超过3亿，这一 数据将世界卫生组织的预测提前了 15 年2。中国近期一项流行病学调查报告表 明，中国糖尿病患病率高达 9.7%，远高于全球平均患病率 6.4%，按此患病率估 算，我国糖尿病患病人数已超过 9000 万，即我国糖尿病患病人数约占全球糖尿 病人数的1/3，并且还有约 1.5 亿的糖尿病危险人群3。糖尿病主要分为1型和2型糖尿病，其中1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)是一种由于胰岛卩细
3、胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿 病。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)主要是由于胰岛卩细胞功能障碍 和胰岛素抵抗而导致的，并且随着病程的发展，2型糖尿病往往伴随着胰岛卩细 胞功能的损伤直至凋亡4-5，2型糖尿病大约占全球糖尿病患者总数的 90%-95%目前针对1型糖尿病的治疗手段主要是胰岛素治疗，而 2 型糖尿病的临床治疗手 段主要是使用口服降糖药物6。但是目前应用于临床的口服降糖药物仍然具有很 多缺点，它们的作用机理主要是通过促进体内胰岛素分泌，增加胰岛素的敏感性， 或者通过抑制二肽基肽酶（DPP-IV）来增加内源性GLP-1的水平，从
4、而实现降低血 糖的目的。但是它们的缺点是只能抑制血糖水平过高，无法阻止卩细胞凋亡，只 能“治标不治本”，无法从根本上逆转糖尿病病程的发展7。然而，近年来随着 对胰高血糖素样肽-1 及其类似物的深入研究，已经有胰高血糖素样肽-1 类似物药 物上市，临床结果显示胰高血糖素样肽-1 类似物药物能够从根本上逆转糖尿病的 病因，阻止卩细胞凋亡，促进卩细胞增殖和分化，有望从根本上治疗2型糖尿病, 为糖尿病治疗药物的开发开拓了一个崭新的领域。1. 目前临床使用的降糖药物现有的一些口服降糖药物是目前治疗糖尿病的主要方法。主要有： 1. 促胰 岛素分泌的磺酰脲类降糖药（如格列美脲/glimepiride），其通
5、过抑制卩细胞ATP依 赖性的钾通道，使K+外流，卩细胞去极化，Ca2+内流进而诱发胰岛素分泌。此外, 还可增强胰岛素与其受体的结合，解除受体后胰岛素抵抗的作用，使胰岛素作用 加强。非磺酰脲类抗糖尿病类药物（如瑞格列奈），其作用机制与磺酰脲类药物类 似，也是通过促进胰岛素的分泌达到降糖效果，但该类药物与磺酰脲受体结合与 分离的速度更快，因此可以改善胰岛素早时相分泌同时还能够减轻胰岛卩细胞负 担肌2.提高胰岛素敏感性的药物如PPARy激动剂或PPARy/a双重激动剂噻唑 烷二酮类药物（如罗格列酮/rosiglitazone），本类药物通过提高靶组织对胰岛素的敏感性进而提高组织利用胰岛素的能力，改善
6、糖代谢及脂质代谢，可以一定程度的 降低空腹及餐后血糖，并且还具有一定的胰岛卩细胞保护作用9。3.双胍类（如二 甲双胍），双胍类药物由于并不刺激胰岛卩细胞，所以对正常人无明显作用而对 U型糖尿病人具有明显降血糖作用。它主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制 葡萄糖异生、降低肝糖原输出和延迟葡萄糖在肠道吸收来达到降低血糖的作用 1-11。4. a-糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖），本类药物主要通过竞争性抑制蔗糖酶、葡 萄糖淀粉酶和麦芽糖酶，阻断 1, 4-糖苷键的水解，延缓蔗糖、淀粉和麦芽糖在小 肠降解成葡萄糖来达到降低餐后血糖的作用12。但由于糖尿病病因的复杂性，虽然这些口服降糖药物的疗效确切，可是也存
7、 在很多不足。1.磺酰脲类降糖药物治疗U型糖尿病的药理机制为非葡萄糖依赖 性，容易造成低血糖;而且由于磺酰脲类药物是通过阻断胰岛卩细胞上的钾通道， 促进胰岛素分泌，这易引起胰岛卩细胞的进一步损伤，可能促进糖尿病病程的发 展，还会引起继发性失效，许多患者治疗后出现快速耐药性。同样，非磺酰脲类 降糖药物治疗也容易造成低血糖13。2. 噻唑烷二酮类药物可能引起体重增加和周 围性水肿并诱发心力衰竭，对老年人及心脏功能不好的人，需要避免使用该类药 物，另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少14。3. 双胍类降糖药如二甲 双胍一般虽然耐受性较好，但有时会出现剂量相关的胃肠道副作用，且肝、肾功 能障碍者
8、还有发生乳酸酸中毒的危险i5o4.a-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，由于这 类药品的主要作用机理为延缓食物的吸收，尤其是多糖类食物，故本类药品只适 用于东方型饮食，即以米，面等为主食的人群;而不适用于西方型饮食，即以肉 类，蛋类等高蛋白高脂肪食物为主食的人群，并且此类药品容易造成胃肠道不良 反应16。此外，以上口服糖尿病药物在治疗U型糖尿病症中其最大的不足是无法 逆转糖尿病的病因，即“治标不知本”，对于胰岛卩细胞的生长、分化、增殖无 明显作用。2. DPP-IV抑制剂类降糖药物DPP-IV能迅速且特异性地水解N末端含有脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的肽 链，使体内多种激素灭活，包括 SDF-1(
9、1-68)，GLP-1(7-36)，BNP(1-32)，SP(1-11)， NPY(1-36)，PYY(1-36)，GLP-2(1-33)禾口 GIP(1-42)。其中作用于 GLP-1(7-36)禾口 GIP(1-42)会产生N端切断的多肽GLP-1(9-36)和 GIP(3-42)，失去胰岛素诱导活性。 DPP-IV 抑制剂通过与酶的催化结构域结合，抑制其活性，保护内源性 GIP 和 GLP-1免受DPP-IV的降解，升高血中GIP和GLP-1水平，增加葡萄糖刺激的胰 岛素分泌，改善葡萄糖耐受水平17。目前已知 DPP-IV 是一种肠促胰岛激素调节因子，而其他成员如 DPP-VIII,DP
10、P-IX 和 DPP-X 的功能却未明确。通过大鼠和狗模型测试了选择性抑制DPP-IV、DPP-VIII和DPP-IX的作用。结果发现抑制DPP -VIII和DPP-IX导致 大鼠脱毛、血小板减少、网织红细胞减少、脾肿大、多器官组织病理学变化和死 亡，引起狗胃肠道毒性。抑制DPP-X仅引起大鼠网织红细胞减少。而选择性抑 制DPP-IV对两种动物均无毒性。在体外模型中，抑制DPP-VIII和DPP-IX还会 削弱人T细胞的激活；选择性DPP-IV抑制剂对之无活性。研究提示以往认为抑 制DPP-IV对免疫功能的影响至少部分可归因于抑制DPP-VIII和DPP-IX。因此 评估候选药物的选择性对DP
11、P IV抑制剂类降糖药物的安全性非常重要。另外， DPP IV抑制剂除了能够稳定GLP-1(7-36)和GIP(1-42),还能延长例如PYY、NPY 和P物质及趋化因子的作用。由于这些多肽具有一定的生理作用，因此存在潜在 的不良反应风险，例如趋化因子可能会引起炎症反应，NPY可能会造成神经源 性炎症和高血压等。尽管这些不良反应没有在临床前的动物或者临床研究中发现, 但是应该引起足够的警惕。迄今DPP-IV抑制剂的发展可分三个阶段：第一阶段 开发的抑制剂对DPP-IV有强的抑制作用，但对其他亚型的二肽基肽酶选择性不 高。第二阶段开发的抑制剂对DPP-IV具有高抑制活性和高选择性，一般对其他 二
12、肽基肽酶的IC值均是其对DPP-IV抑制的1000倍以上。第三阶段开发的抑制50剂，不仅具有高活性和高选择性，而且药物的作用时间能持续 24 小时以上。目前已有5个DPP-IV抑制剂上市18-20，即：西格列汀(sitagliptin)、维格列汀 (vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿洛列汀(alogliptin)以及利拉列汀(linagliptin)。 此外，百时美施贵宝公司最新开发的基于吡咯烷结构的DPP-IV抑制剂沙格列汀 (saxagliptin)，日本武田公司开发小分子杂环结构阿洛列汀(alogliptin)，以及利拉列 汀(linagliptin)，近
13、两年陆续在各个国家上市。另外还有Glenmark公司的三环衍生 物GRC-8200和日本田边制药公司的TA-6666等目前处在III期临床试验的化合 物。虽然DPP-IV抑制剂有很多优点，如可以口服，同时延长内源性GLP-1作用 的特点，但是临床应用发现，DPP-IV和GLP-1受体激动剂还是有一些差别，最 明显的就是GLP-1受体激动剂可以有减轻体重的作用而DPP-IV却没有。3. 胰岛素治疗目前，治疗 2 型糖尿病最有效的方法是注射胰岛素。在临床上采用胰岛素强 化治疗的方法来延缓糖尿病进程，即使是2型糖尿病初期，国际上通行的方法也 是控制饮食或者推荐注射胰岛素21。因为糖尿病发病之初，往往
14、本身胰岛功能已 经严重受损，如仍然继续使用刺激胰岛素分泌的药物，更是增加了胰岛卩细胞的 负担，加速它的衰竭。给予外源性胰岛素治疗，使自身胰岛卩细胞得以被保护， 有利于保存残存的胰岛功能，促进胰岛卩细胞功能的部分恢复。临床试验研究发 现部分新诊断的 2 型糖尿病患者在使用强化胰岛素治疗控制血糖后，可以很好的 解除高血糖引起的并发症，延缓了胰岛功能的恶化，甚至有部分患者的胰岛功能 在很大程度上可以得到恢复，停止胰岛素治疗后相当长的一段时间内，仍可以不 用任何药物而维持血糖的稳定，以至部分患者可以得到根治。但是使用胰岛素会出现低血糖的危险。受到剂量大小、注射部位、注射途径、 个体差异或注射后未进食等
15、因素的影响，如果使用胰岛素稍有不慎，就会出现严 重的低血糖副作用22。因此寻找能够安全的降血糖同时可以逆转糖尿病病因的药 物是目前糖尿病药物研究的当务之急。4. 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类降血糖药物胰高血糖素样肽-l(glucagon like peptide-1, GLP-1)是小肠L细胞分泌的一种多 肽类肠促胰岛素。GLP-1在体内的活性形式主要有GLP-1(7-37)羧基端和经过酰 胺化酶酶切后形成的GLP-1(7-36)酰胺端，其中酰胺端为GLP-1在体内的主要形 式，约占总量的80%。GLP-1具有很强的促胰岛素分泌作用，它主要通过激动 GLP-1受体(GLP-1R，属于G
16、蛋白偶联受体家族)来发挥生理作用。当人体内血糖 浓度升高时，GLP-1通过与GLP-1受体特异性地结合，从而刺激胰岛素分泌， 抑制胰高血糖素的产生，并且能够抑止胃排空，从而维持餐后血糖水平 23-24 。 GLP-1 刺激胰岛素分泌的作用只在血糖升高时才会发生，在正常生理条件下 GLP-1不会持续分泌而造成持续的低血糖。除了血糖调节作用，GLP-1另一个显 著的生理功能就是促进卩细胞的修复和再生，增加胰岛卩细胞的数量。此外GLP-1 还有延迟胃排空、降低食欲和调节神经功能等生理作用。然而内源性或外源性的 GLP-1在体内会迅速被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)降解，另外 也会被肾脏快速滤过消除从而失去生物活性25。人们对于 GLP-1 受体激动剂进行了广泛深入的研究，采用基因重组、化学 修饰等手段设计合成新型GLP-1受体激动剂,它们共同的特点是保留了对GLP-1 受
