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1、美国临床生物化学学会肿瘤标志物临床应用的指导原则简 介 肿瘤标志物的定义：肿瘤标志物是可以在血清、血浆、其他体液、组织提取物或石蜡固定的组织中检测到的自然生长的分子，用于确定肿瘤存在、评价病人预后以及对病人的治疗效果进行监测。肿瘤标志物存在于细胞浆和细胞核中，与细胞表面膜相连，在血液中进行循环。大多数肿瘤标志物可以用免疫学的技术进行检测。 1998年5月，NACB（美国临床生物化学学会）召开研讨会，起草了肿瘤标志物的分析检测以及临床应用的指导原则。1997年EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）正式成立，进行临床相关的肿瘤标志物及其检测质量控制和标准化管理。质量要求和质量控制肿瘤标志物检测前的要求 对
2、病人的信息进行充分了解，确保实验结果的准确性。肿瘤标志物分析检测的要求 满意的测试结果来自于符合要求的标本以及经过室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效的实验方法。室内质控和室间质控的监测评价包括实验的重复性、采用的标准、所用基质的影响、动力学范围、参考品、稳定性、分析结果的理论数据、实验方法（具体内容见表1）。 自动化的免疫分析仪器所得实验结果的分析内和分析间变异系数分别5%和10%，这是手工分析难以达到的。 各实验室还应注意影响实验特异性的因素。表2总结了三个最重要的可能引起肿瘤标志物检测结果错误的原因。肿瘤标志物分析检测后的要求 表3列出了EGTM对肿瘤标志物分析检
3、测后的要求。用EQC进行实验室间检测结果的评价和比较非常重要。表1：与肿瘤标志物检测质量控制相关的实验因素室内质量控制（IQC）的要求重复性建立测定认可的标准样品与病人血清尽可能相似IQC样品的浓度适合临床应用评价实验的干扰因素理想的分析批内误差应5%；批间误差10%。选择合适的IQC标准。仅仅采用试剂盒所附的质控品是不够的，还应包括独立来源的可靠的血清基质质控品。应包括肿瘤标志物的阴性和低值阳性质控品。需要较宽的浓度范围，评价高浓度样本稀释后的测定准确度要求对实验的干扰因素（嗜异性和其他抗体、血凝试管中的凝血试剂等）进行检查实验室间质量评价（EQA）的要求适宜浓度的EQA样本实验“稳定性”的
4、评价验证靶值的精确度和稳定性实验说明EQA样本应具有适宜的工作浓度范围，但有时会需要较高浓度的EQA样本来评价实验的稀释步骤。对于某些分析（如：AFP、hCG）用无分析物血清检查基线的可靠性是很重要的。在一定时间内（6-12个月）重复进行相同样本的测试，对实验室内实验结果的重复性进行评价。指无现成参考方法时，需要对所使用的方法进行以下验证：1 稳定性：对同一样本进行重复测定。2 用已知浓度的相关国际标准品进行回收率实验。3对不同实验室间的检测结果进行比较。对实验室间的实验比较（参考值范围、结果累计报告等）很有价值。表2. 引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素高浓度hook效应样本间的携带嗜异性或
5、人抗鼠抗体（HAMA）的干扰通常情况下，肿瘤标志物的浓度范围会有好几个数量级的差别，因此有可能需要确认高浓度的样本产生的hook效应，以避免低值结果的错误报告。这对于首次进行肿瘤标志物检测的病人犹为重要。（可以通过使用高结合力的固相抗体、分析两个稀释度的样本、或通过后续的分析步骤包括清洗步骤来减少hook效应。）检测高浓度的样本会产生样本间携带的潜在问题，因此有必要对此进行随时检查。IgG抗体可以和测定中使用的抗体进行反应。通常情况下，由于进行影像检查和治疗而使病人接触鼠单克隆抗体，由此而产生的人抗鼠抗体会使肿瘤标志物的检测出现错误结果。（可以通过使用阻断剂对样本进行前处理、在反应基质中加入非
6、免疫的鼠血清或对样本进行稀释后再进行分析的方法来减少HAMA的干扰。）表3.肿瘤标志物检测分析后的重点要求通过询问医生获取病人的临床信息参考值范围的有效性了解显著变化或临床相关变化的组成因素改变方法时应进行方案确认了解肿瘤标志物的半寿期肿瘤标志物临床应用的比较有必要鼓励临床医生提供带有说明的简短的临床信息（如手术后、化疗后等），这有助于确认偶然误差（如可能出现的仪器上加错标本等）。通常来自相应的健康人群的参考值范围与初始治疗前的肿瘤病人有很好的相关性。因此，病人自己的“基线”值对于肿瘤标志物的测定结果具有非常重要的参考意义。只有基于有效的参考范围，增高甚至在参考范围增高才有临床显著性意义。应包
7、括生物学变异和分析数据的变异。确定的25%的升高或降低认为具有临床意义，但须进行进一步的工作。有助于确认由于改变方法而引起的肿瘤标志物检测结果的差异。（可能需要对以前检测过的样本再用新的方法进行检测来确认结果的差异。）确定完全去除肿瘤组织后体循环中肿瘤标志物减少50%所用的时间。首先需要得到有关肿瘤标志物临床应用的信息，再由有关的专业组织进行考察比较。乳 腺 癌 美国2002年诊断出203，500多例乳腺癌新增病例，39，600名妇女死于乳腺癌。美国妇女在一生中大约有11%的机会患乳腺癌。目前，美国超过1000，000的妇女患有、期乳腺癌。虽然目前的医学水平还不能预防和完全治愈乳腺癌，但随着医
8、学诊断和治疗水平的发展，越来越多患者的病情都能得到有效控制。另外，乳腺癌的早期诊断（包括病人乳房的自我检查、乳房X射线检查、和临床检查）能够显著降低病人的死亡率。虽然肿瘤标志物不能代替影像检查，但可以为病人的临床诊治提供有用的信息。肿瘤标志物临床上主要用于选择治疗方案、预测疾病进程和复发以及对治疗效果进行监测。以下为正在使用或建议使用的肿瘤标志物：雌激素和孕激素受体CA15-3BR27.29(CA27.29)CEAHER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein雌激素和孕激素受体 雌激素和孕激素受体是主要的乳腺癌组织肿瘤标志物，包括p53,c-erb B2(HER-2/neu)等类
9、固醇受体。类固醇受体是目前纳入标准细则（14-17）中唯一的组织标志物。虽然NACB或EGTM在起草指导原则时还来不及考虑其他的指标，但现在HER-2/neu的检测结果已经用于决定乳腺癌转移的病人是否应该接受单克隆抗体Herceptin(trastuzumab)的治疗。雌激素和孕激素受体的临床应用 除了乳腺癌的一般特征，如肿瘤大小、病理学类型、腋窝淋巴结状况外，蛋白质生物标志物在评价肿瘤的生长速度、侵袭力和恶变可能的差异上也是很有价值的。雌激素和孕激素受体已经用作激素如：tamoxifen,toremifene,droloxifene(“抗雌激素”)、medroxyprogesterone a
10、cetate和megestrol acetate治疗反应的预测指标。雌激素和孕激素受体的水平还作为预测指标用于评价激素治疗的么应和副反应。另外，性激素受体也是诊断评价乳腺癌或类似病例的预后因子。 总的来说，雌激素受体阳性的肿瘤病人至少在短期内预后良好，而雌激素受体阴性的病人通常为恶性肿瘤患者。大约30%肿瘤雌激素受体阴性或大于75%肿瘤雌激素受体阳性的乳腺癌病人会发生肿瘤转移并且在10年内死亡。雌激素和孕激素受体已经和其他因子一起作为预后的检测指标以区别高复发危险（预后不良）和低复发危险（预后良好）乳腺癌病人的肿瘤类型。美国临床肿瘤协会（ASCO）的临床实践指导原则同意根据雌激素和孕激素受体的
11、水平确定绝经前和绝经后乳腺癌病人的肿瘤是否转移以及对临床治疗进行指导。图1为乳腺癌病人活检的激素应答潜在功能的性激素受体分布状况。活检组织中雌激素和孕激素受体的4种组合分布状况的百分比分别表示对各年龄组病人的检测情况。参考值范围 由于很少对不患有乳腺肿瘤的妇女进行雌激素和孕激素受体的检测，因此参考值范围还不确定。配体结合技术和酶免疫分析技术的测定结果表明，没有肿瘤的乳腺组织中性激素受体含量很低（100fmol/mg提取蛋白时，临床诊断所要求的总不精确度则为3040%。分析后结果报告的注意事项 来自临床协作试验(cooperative clinical trials)的资料提示：人乳腺癌活检组织中雌激素和孕激素受体水平小于1015 fmol/mg提取蛋白时无临床意义。Kd值为1-910-10M至1-910-11M，指示高亲和性的雌激素受体，而Kd值为1-910-9M至1-910-10M，则指示高亲和性的孕激素受体。雌激素受体和其他性激素受体异构体的配体结合特性也已研究清楚。应根据分析方法报告出Cut-off值。有些机构还建议报告年龄段的受体分布状况，因为受体水平是和年龄相关的（图1）。CA15-3 CA15-3是高分子量的粘蛋白（糖蛋白），称为MUC-1。已经由分离出的乳腺癌转移到肝脏中的肿瘤膜纯化提取物的单克隆抗体（clone
