第十二章多基因遗传病

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1、第十二章 多基因遗传病许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%1%,有家族聚集现象， 但系谱分析又不符合一般的常染色体显性、隐性或性连锁遗传方式， 即同胞中的患病率远低于1 /2或 1/4，大约只有110。同时，发 病还受到环境因素的重要影响。这些有一定遗传基础的复杂疾病，称 为多基因遗传病。多基因遗传病是一类发病率较高、病情复杂的疾病。无论是病因 及致病机制的研究，还是疾病再发风险的评估，既要考虑遗传（多基 因）的因素，也要考虑环境因素。多基因疾病不遵循单基因病孟德尔 遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在 人群和遗传标记的选择、模式动物的建立、数学模型的建立、统计方 法

2、的改进等方面进行艰苦的努力。总体来看，目前对多基因遗传病的 研究进展不大，更奢谈分子诊断和基因治疗。Complex Genetic DisordersHypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophrnia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their a

3、nalysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors, separate from the genetic background, that increase the probability that the disease will develop in an individual patient. Although in principle the methods of ge

4、netic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult.第一节 精神分裂症精神分裂症（schizophrenia。OMIM： 181500）是一种较为常见的 病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1%,社会负担居各类 疾病的前列。城乡之间发病率有差异，城市居民发病率（7.11）明 显高于农村（4.26%）。经济收入高低不同有差异,收入水平低的发生 率（10.16%）高于经济收入水平的居民（4.75%）。女性发生率高

5、于 男性（比例为1.6 : 1）。一、精神分裂症的临床特征精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年,具有特征性 的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱 离现实等多方面的障碍,一般无意识及智力障碍,病程多迁延。精神 分裂症的症状,可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在急性阶段, 以幻觉和妄想等症状为主；在慢性阶段,则以思维贫乏、情感淡漠、 意志缺乏和孤僻内向等为主。（）联想障碍联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特 点表现在言谈或书写文章时出现词不达意,言语支离破碎,思维松驰 或思维活跃但不规律,这些都是精神分裂症患者思维联想过程中带有 特征性的症状。

6、（二）情感淡漠、情感不协调 患者病情较轻时,仅表现对周围的任何人欠关心和体贴。当病情 重时,则表现为反应迟钝,对生活和学习兴趣减小。随着病情的继续 发展,情感日益淡漠,甚至对失去亲人极大悲哀的事,也表现冷淡。 最后丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时,患者会出现情感 倒错。如可因琐事而勃然暴怒,有时或笑谈自已不幸的遭遇。（三）意志活动减退或缺乏 患者活动减少,缺乏主动性,行为变得孤僻、被动、退缩等意志 减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理 发等）、终日无所事事。有时会出现意向倒错,如吃一些不能吃的东 西（如肥皂、污水等），或自伤身体某些部位等。（四）幻觉、妄想和紧张

7、症症候群精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使 患者不愉快的内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响。有时沉 醉在幻听中而自语、自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人 格解体的幻觉（如脑袋离体、自我分成2 个或3 个等）。妄想也见于 其他精神疾病，不是精神分裂症的特征性症状。（五）缺乏自知力绝大多数患者并不认为自己病态是由于自身患病所致，而坚持认 为是由于某些人恶意加害自己。患者不承认自己有病，也不愿意接受 治疗，这是精神分裂症的特点。以上均为精神分裂症自知力受损害所 致。本病尚无实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，故出现许多漏诊或 误诊。因此，定位和克隆精神分裂症的易感基因

8、，将有助于探讨其分 子病因，为临床基因诊断、分子制药和基因治疗奠定基础。二、精神分裂症发生的遗传因素大量的家系研究、双生子研究、寄养子研究已显示，遗传因素在 精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，遗传度约为70% 85%。但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发 窒息以及社会环境等。随着人类基因组计划的完成及人类疾病组计划 的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆了许多与神经-精神-生理 活动有关的基因。这些研究成就的取得，推动了人类从分子水平上对 精神分裂症病因学的探索。从 20 世纪 60 年代开始，已报道的精神分裂症患者染色体异常类 型包括：脆性染色体畸变，发现的脆性位点

9、有8q24和19pl3；相 互易位：t （1； 7） （p22； q22）；部分三体：异常片段在5qll-ql3、 5pl4.1以及8号三体；倒位异常:9p119ql3、4p15.2q21；缺 失异常：22qll.l、5q21-q23.1；非整倍体等。这些染色体畸变只出 现在个别精神分裂症患者中，因而并非是本病的特异性变异。目前， 尚未得到染色体畸变与精神分裂相关的充足证据，但染色体畸变部位 的发现，将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位。近年来，应用关联分析方法和全基因组扫描技术，已发现众多基 因或位点可能是精神分裂症的易感基因或候选区域。()DRD3 基因多巴胺是一种非常重要的神经递质，对

10、调节人体的精神-神经活动 具有重要作用。多巴胺过量一直被为认是导致精神分裂症的主要原 因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。鉴于 临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor, DRD?)的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂 症易感基因的候选对象。DRD2基因位于llq22.1-22.3,大多数资料 显示drd2与精神分裂症的易感性无关，但日本患者的drd2基因第 141位C碱基缺失频率显著降低，而英国白人患者的第141位C缺失 显著升高；DRD3基因位于3q13.3，在第1外显子的第9个密码子 存在由Ser/Gly替代

11、形成的Balli限制性片段长度多态性位点。DRD3 主要在端脑、伏隔核、Callegia岛以及其它边缘系统(如嗅体、海马 和乳头体)进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明 DRD3 的Ser/Gly Balli限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关。因 此，drd3基因成为精神分裂症重要的候选基因；drd4基因位于 11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，DRD4第521位C-T 多态性以及第 3 外显子 48bp 重要片段的多态性显示与精神分裂症的 微弱关联；迄今为止，尚无证据证明DRD1和DRD5两个基因与精 神分裂症相关。(二) 5-HTR2A 基因 神经递质中

12、的另一种重要成分是5-羟色胺，通过受体介导来调节 人的神经活动。在人体中，5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家 族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因产物是由471个氨基酸 组成的G蛋白偶联受体，特异地分布于带状核、嗅结体、新皮质I和 V层、梨状皮质和嗅前体。研究发现，5-HTR2A第102位T-C的限 制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的一些 抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的， 故 5-HTR2A 基因可能与精神分裂症的病理变化有关。(三) HLA基因位于6p21.3的HLA (人类白细胞抗原)基因是人类基因组中多态 性最丰富

13、的基因群，直接决定免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患 者存在自身免疫现象，从而推测 HLA 可能参与精神分裂症的发病过 程。大量研究证明， HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8 等与精神分1 2 9 5 4 8 裂症呈正相关， HLA-DR4、-DQB1 与精神分裂症呈负相关。41(四) KCNN3 基因 人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA 家族,分别为 KCNN、KCNN?和 KCNN3。人 KCNN 基因(lq21.3) 编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5端的区域含有两 个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见

14、。 研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显著高 于正常人，KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能 存在中等强度的相关。其余怀疑的精神分裂症易感基因(候选区)包括:MTHFR (lp36 )、 RGS4(1q22)、 CHI3L1(1q32)、 DISC1(1q42)、 ERBB4(2q33)、 SYN2 (3p25)、 PMX2B (4p13)、 EPNR(5q33)、 DTNBP1(6p23)、 NOTCH4 (6p21)、 TRAR4(6q23)、 NRG1(8p22-p11)、 GRIN1(9q34)、 BDNF (11p13)、 FYXD6(11q14

15、-q21)、 DAO(12q24)、 NOS1(12q24)、 G72(13q34)、 AKT1(14q32)、 CHRNA7(15q14)、 SLC6A4(17q11-q12)、 GNAL (18p)、 C3(19p13)、 APOE(19q13)、 COMT(22q11)、 ZDHHC8 (22qll)、PRODH (22qll)、RTN4R (22q11、以及CAG/CTG三核 苷酸重复序列。随着人类精神疾病基因组计划中引用 DNA 芯片的研制及 SNPSS 图谱绘制，人们必定能确定精神分裂症的致病基因，从而提高精神疾 病诊断的可靠性，并将基因技术引入临床实际工作。第二节 糖尿病糖尿病(

16、diabetes mellitus, DM)的患病人数正随着生活水平提高、 人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速窜升。欧美人群 DM患病率达2%3%,我国已上升到3.1% (1996)。在发达国家， DM 是继心血管疾病和肿癌之后的第三大非传染性疾病,为世界第5 位死亡主因,成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生难题。一、糖尿病的临床特征DM 的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、 脂肪代谢紊乱的综合征。1999年，WHO咨询委员会采纳了美国糖尿 病协会 1997 年提出的关于更新 DM 分型和诊断标准的建设及报告内 容。新的DM分型中废除DM过去沿用的胰岛素依赖性DM (IDDM) 和非胰岛素依赖性DM (NIDDM)的名称，并以阿拉伯字1和2取代 过去I型和II型DM中的罗马字I和II,取消营养相关性糖尿病 (MRDM),将其归为特殊类型中胰腺外分泌疾病所致的DM。