药物合成综述

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1、1、摘要i2、关键词13、微波催化在药物合成中的应用13.1、酰化反应23.2、消除反应33.3、重排反应33.4、烃化反应43.5、糖类化合物的某些反应44、微波组合化学55、微波氚标记66、小结67、参考文献7微波化学在药物合成的应用1 摘 要 综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和研究进展，以及微波 在药物氚标记，并初步展示了微波化学的发展前景.2 关键词 微波药物合成化学；微波催化；微波氚标记法；微波组合化学；催 化方法组合学微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科，在即将来临的 21世纪中将方 兴未艾、蓬勃发展.从 1986 年 Gedye RN 及其合作者发现微波照射可以促进有机

2、 反应以来，化学家们对微波的催化机制及其应用研究正趋于成熟与完善。其催化 机制在于微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被 极性分子迅速吸收，从而与平动能发生自由交换，使反应活化能降低，进而使反 应活性大为提高.现已有敞开式、密闭式、回流式、管道流动式四种不同类型的 微波催化反应装置已进入实验室，并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业.微 波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支.微波有机合成化学与微波药物 合成化学没有本质的区别，只是后者对象限制在药物和生物活性分子及其中间体 等范围内，当然会有些特殊的研究方法，如微波组合化学及微波氚标记方法等. 本文对此领域近几年的研

3、究进展作一综述.3 微波催化在药物合成中的应用众所周知，一些传统的药物合成方法有的反应复杂、难度大、费时费力，还 有的反应进行得很慢甚至难以发生，选用微波催化方法则可大大优化反应条件， 加快反应速度，提高反应选择性和反应收率，使过去难以发生或速度很慢的反应 得以高速完成，同时还能大大简化后处理过程.这方面研究越来越多，下面按有 机药物化学反应主要类型分类叙述.3.1 酰化反应Dayal Bi等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物，整个过程只 用了 10 min，而传统的方法则需3040 h,且产率低.在庚醛与苯甲醛的缩合 反应中，Ayoubi SA等发现，用微波技术仅用1 min就可得到

4、82%的主产物和 18%的自缩合副产物，且反应装置简单，后处理过程容易操作.醇的酰化反应是药物合成的重要反应，也是微波催化研究得最多、最成熟的反应类型之一，这方面的例子很多例如：6, 11-二氢-11-氰基二苯并b,e 氧杂（卄）/（卓），经多聚磷酸甲酯（PPEC H）水解后，可以得到三环类高效抗3胆碱能药物的重要中间体传统的加热需较长时间，而在微波照射下，几分钟内 就可顺利完成反应，不但缩短了反应时间，而且优化了反应条件.二苯羟乙酸 酯也是合成药物的重要中间体传统方法需要对二苯羟乙酸与低碳脂肪醇回流4 h,方可得到一定产率的酯胡文祥等用微波照射技术，仅用了 10 min就完成 了反应.尼泊金

5、酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性及适用于较宽pH范围等特点，广 泛应用于食品、化妆品、医药工业但其传统生产工艺需反应3 h，且后处理过 程较麻烦，而微波照射则可避免这些问题6 此外，氰乙酸酯类化合物的合成， 通常的加热酯化法需810 h，改用微波照射后，可缩短到2030 min.被保护的果糖和取代羟乙酸活化酯在正庚 烷中进行酯交换反应，采用微波 催化改进后，10 min即得到了 50%90%的新型抗胆碱能化合物，而传统方法 则需要6 h也难以完成.OHOOOCHsI.UWIJJ 口卜IF3 匚卜I邻苯二甲酰亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂，它在消毒及卫生保健方面有 许多独特的优点，但其合成（N-酰

6、化反应）需在160C下，加压160 kPa,反应5 h. 胡文祥等用微波催化，伴以少量水引发，仅用了 5 min就得到了 60%的产率.OI.I.HHW 口NF2匚F3 Ur毎6C MWf3.2 消除反应Bose AK研究发现利用微波技术，可以很容易地将6, 6-二溴青霉烷酸转 化为主产物cis-6-溴青霉烷酸.不饱和吡喃糖苷的合成为大量天然产物的合成 及Diels-Alder反应提供了重要中间体传统方法需加热4 h,产率为44%，而用 微波改进后反应仅需14 min，产率为88%.Jones和Chapman将微波技术应用于含羧基的吲哚进行脱羧反应中，反应几乎 定量完成. 该法很容易得到 2-

7、取代的吲哚，它是一种极有用的药物中间体.在药物的合成中常常会遇到官能团的保护与脱保护问题，微波可用于加速这类反应.Abenhaim D等将该技术应用于三甲基乙酰的脱保护反应中.ij咖 1- WWW MMn3.3 重排反应Abramovitch研究小组对Fischer成环过程中发生的3.3-O -重排反应 使用了微波技术，结果得到了非常高的产率，反应几乎定量完成.Ipak tschi2） 等对O-重排反应进行了微波催化，发现仅用5 min就得到了 95%的高产率.粘土用来催化有机反应，已有不少报道.Villemin等2米用这种方法并以微波辅助进行了 Fischer 吲哚的合成，用 5 min 得

8、到了 85%的产率.3.4 烃化反应在三氯化铝催化下的苯和甲苯的 Friedel-Crafts 甲锗烷基化反应中，使用 微波技术可使反应时间由传统方法的24 h缩短为2 h,产率由20%提高到了 25% .Herradon等在一缩醛的苯甲酰化反应中采用微波技术，经30 min产率可达70%，而传统加热则需数小时2 .芳香亚甲基丙二酸二乙酯是一类重要的合成中间体，它通过关环反应可以制备具 有抗菌生理活性的喹啉衍生物.通常它的制备需长时间的加热回流，由黄宪等13 采用微波技术仅用9 min就高产率地完成了反应，产物的收率在81%90%之间.CC5出论一寸CC.CCX)ErCOOEcII.IIIIW

9、 口riR.CN将微波技术与相转移催化技术结合运用，可以成功地合成a-氨基酸，反应 只需12 min，且不需溶剂，产率高磺酰基乙酸酯的二烷基化反应可用于前 列腺素类活性化合物和萜类化合物的合成，普通加热条件需16 h,经微波改 进后只需 2 min 15 .3.5 糖类化合物的某些反应在半乳糖1， 4-内酯的合成过程中，一般的方法只能得到 22%38%的产率， 而选用微波催化来进行反应，则可得到 60%66%的产率，反应时间仅需 10 minStraathof等人将微波技术运用到淀粉制备1，6-脱水葡萄糖的反应中，很 有推广应用价值.Naanishi 等2用微波催化对低聚糖进行了甲醇解，发现适

10、当的保护可以导 致产物的异构变换.三乙酰基-D-葡萄糖同硝基苯酚在微波照射下，仅需1 min即可得到2, 3-位不 饱和糖昔的产物，产率为72%,而传统的方法需7 h,产率为75%.微波催化使其 速度提高了 180倍2. 长期以来，由于人们只发现微波对需要加热的反应十分 有效，使得更多的人相信微波的热机制，然而Pagnotta等却发现一个例外， a -D-葡萄糖昔的变旋光反应在微波的照射下同样能有很快的速率，而且溶剂的 不同还会导致两者的比例发生变化，使旋光度发生改变.同时，作者成功地用焓 效应阐明了电磁波和机械波的热效应，为熵效应阐明了它们的非热效应.4 微波组合化学组合化学是近年来发展起来

11、的一种有机合成与生物评价技术，在新药研究中 占有重要地位，其基本方法是在高聚物支撑材料上进行大规模多种化合物的合 成，以产生大型化合物库，并实施高通量的快速筛选.组合化学技术可大大简化 新药筛选的过程.但是由于组合化学要求不同组分的反应能力要尽量相同，而非 肽类化合物的合成往往是不能满足这一条件的，这又限制了它的推广应用.胡文 祥和恽榴红教授曾提出微波组合化学概念，合理地运用微波化学与组合化学的优 点，可望弥补上述缺陷，合成了一系列重要药物中间体17，18. 这种新颖而又富有 创造性的药物合成技术，可以实现小分子药物的组合合成，在组合盘内一次即可 完成多种实验条件或正交设计和均匀设计的试验，具

12、有简便、快速、高效、易于 实现自动化等特点.将两反应物用量（摩尔数）及催化剂种类等三种因素按5个水 平设置（3因素5水平），全面试验需125（53）次，正交设计需作试验25（52）次， 而均匀设计需5次.若运用微波组合化学方法，一次完成正交设计25次和均匀设 计5次试验，两者所得结果经统计分析处理基本相同.对于多因素、多水平的试 验，合理组合采用均匀设计和微波（或超声波）组合化学方法，往往一次就能得到 较好的结果，这是令人欢欣鼓舞的，必将大大提高工作效率、节省经费、产生巨 大的经济和社会效益.除了微波技术、红外技术和超声波技术可用于组合化学外，其它物理和化学 及生物催化方法也可用于组合化学，这

13、必将对新药研究过程中先导化合物的发现 和优化两个环节产生重大的影响；同时对于开发超导体和其它新材料、发展有机 合成和药物合成化学及分子生物学反应等方面还将产生深远的影响.5 微波氚标记微波氚标记方法在药物分子与受体结合机理研究中有着重要的作用.微波氚 标记方法是应用微波能在低氚气压力条件下，使氚活化产生自由原子（基）或等离 子体，从而发生 H-T 交换反应，最终获得氚标记化合物的方法.往往标记分子中 所有的氢原子都可以被取代，但机率各不相同，被称为全标记（非均匀全标记）. 其实验技术可分为普通微波氚标记和流气式微波全标记.其典型反应机理如下：3H : 3出円*+3H*3H+R : HR*+3H

14、 : HR*+3HR: 3H+3H*2它的特点是反应时间短、标记效率高、方法简便、耗氚量少，且所得的产品 保持原有的生物活性.已有许多不同类型的反应应用微波氚标记法.、MG01 hEwCH)/艮口IMF?.匚N其放射比度为26.7 GBq/mmol,放化纯度大于98%.其放射性比度大于37 GBq/mmol，放化纯度大于95%2。）.微波氚标记化合物 是在膜上进行的H-T置换，李德有等21在研究中发现膜越薄反应效果越好，并 实现了许多新药的氚标记反应.6 小结微波作为一种新型高效的加热方式，其在化学反应中所显示出的清洁、高效、 耗能低、收率高和选择性高的优点。致使微波反应在药物合成的研究中得到

15、广泛 应用，并在不断的改进，起初研究者以家用微波炉简单改装，在微波炉顶部或侧 面打孔以固定反应瓶, 并装上防止微波漏能装置，由打孔处与外界的回流、搅拌 和分水等装置相连, 成为简单的常压微波合成装置。目前专业微波合成仪（如 Biotage和CEM公司的产品）也已有商品供应。但是由于现有技术的限制，目前的 微波促进反应尚难放大，文献中投料最多也仅几十克，工业化仍有待研发。但可 以相信，微波促进化学将在以后的化学、医学的各个领域都有非常宽广的应用前 景。7 参考文献 1 Dayl B,Rapole KR,Salen G,et al.Microwave-iduced rapidsynthesis of bile acid conjugates.Synlett, 1995,8:861862CaddickS.Microwaveassistedorganicreactions.Tetrahedron,1995,51(38):10403104323 陆摸文，胡文祥，恽榴红. 有机微波化学研究进展. 有机化学，1995， 15(6)：5615664 高守海，