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1、III2022幽门螺杆菌感染与心血管疾病的研究进展(全文)幽门螺杆菌(Helicobacter pylori , H. pylori)感染是慢性胃炎、消 化性溃疡和胃癌的重要致病因素。近年来研究发现H. pylori感染可能 与包括心血管疾病在内的多种胃外疾病相关。虽然心血管疾病 (cardiovascular disease , CVD )在预防手段、药物治疗及介入治 疗等方面取得了巨大的进展，但仍是当今世界致死率和致残率最高的 疾病之一。目前研究认为心血管疾病的发生和发展与慢性炎症密切相 关，而H. pylori是人群中感染率最高，且在人体内存在时间最长的一 种细菌。探寻H. pylori
2、感染与心血管疾病之间的关系对于防治心血管 疾病意义重大。H. pylori感染与心血管疾病的关系III()H. pylori感染与冠心病1. H. pylori感染与急性冠脉综合征：许多研究均发现H.pylori感染 与急性冠脉综合征相关。Pellicano等研究发现不稳定心绞痛患者的 H. pylori感染率明显高于健康人群。一项来自意大利的病例对照研究 发现，急性冠脉综合征的患者粪便H. pylori抗原和血清细胞毒素相关 蛋白A ( CagA )抗体都明显升高，提示H.仞。/7,感染可能是急性冠表2幽门螺杆菌感染与动脉粥样硬化斑块形成的研究证据时间支持反对2001颈动脉粥样硬化的斑块标本
3、中发现有H. 砂,特异性的D N A 30 。2006在36例有症状的颈动脉狭窄 患者的组织标本中未找到H. 砂,特异性的D NA【33。2012CABG患者取动脉粥样硬化斑块标本 发现有H. 砂特异性的16S r RNA【31。2019H.砂.感染的食蟹猴，胃内单位 体枳卜H. 砂特异性16S rR NA的表达水平与动脉（左冠状动脉回 旋支）相同体积下H.砂特异性 16S rRNA的表达水平呈线性正相 关32】。2019H. 砂,感染的胃上皮细胞分泌的 外泌体能够定位在动脉粥样硬化的斑 块上，斑块上的CagA也证实来自外 泌体，并能促进巨噬细胞来源的泡沫 细胞形成34】。注：H. pylor
4、i为幽门螺杆菌；表示无内容三、H. pylori感染致动脉粥样硬化的机制（一）炎症机制H. pylori感染可诱发体内产生轻度慢性炎症。研究证实，CagA阳性 的H. pylori感染可导致许多与动脉粥样硬化相关的炎症因子升高，如 CRP、IL-18、IL-邛、IL-6、TNF-a, VCAM-1 和 ICAM-1O 这些炎症 因子不仅可直接作用于血管壁，引起内皮和血管功能失调，泡沫细胞 形成，平滑肌细胞增生和血小板聚集；还可通过胃肠植物神经内分泌 系统作用引起交感兴奋、血压升高、氧化应激水平上升和血液高凝状 态，从而导致动脉粥样硬化的形成、斑块的不稳定和心血管事件的发 生。（二）免疫机制分子
5、拟态是指病原微生物感染宿主后产生一些与宿主蛋白类似的同源 蛋白，而这些蛋白在某些情况下可能会引起宿主免疫失衡，造成自身 免疫疾病。H. pylori感染导致的多种胃外疾病，如特发性血小板减少 性紫瘢和心血管疾病都与这种分子拟态机制有关。目前认为H. pylori 感染后体内产生的多种抗体，如抗CagA抗体、抗尿素酶抗体等能与 血管内皮来源的多种蛋白等产生交互作用，诱发免疫反应和炎症反应, 从而导致动脉粥样硬化的发生和发展。（三）脂质代谢脂肪浸润学说是最早提出的与动脉粥样硬化的发病机制有关的学说。H. pylori感染人群的甘油三酯和极低密度脂蛋白水平更高，高密度脂 蛋白（HDL ）水平更低。还
6、有一些研究认为H.pylori感染能促进低密 度脂蛋白（LDL ）转化为氧化低密度脂蛋白（ox-LDL ） 0另外，通过 根除H. pylori能使HDL上升也进一步证明了 H. pylori感染可影响 脂质代谢。）血小板激活III血小板的活化和聚集也是动脉粥样硬化形成过程中的一个关键环节， 有研究证明H. pylori能与血管性血友病因子结合并通过血小板膜糖 蛋白lb激活血小板。H. pylori的尿素酶与磷脂酶A2结合;通过花生 四烯酸和脂氧合酶途径促进二磷酸腺昔的释放，诱导血小板的活化和 聚集。（五）氧化应激氧化应激存在于动脉粥样硬化从脂纹病变到斑块破裂的整个发生发展 过程中。有研究发现
7、H. pylori感染患者可能具有更强的胶原蛋白降解 和氧化应激水平，从而导致冠心病。对氧磷酶1是一种HDL相关性 酯酶，有维持HDL基本结构及抗氧化抗炎的重要功能。H. pylori感 染组对氧磷酶1的水平较无感染组明显减低，提示H. pylori感染后 抗氧化应激的能力和动脉粥样硬化保护作用明显减弱。H. pylori富含 半胱氨酸重复蛋白，该蛋白二硫键的形成是一个氧化过程。因此H. 仞/。/7,在分泌该蛋白时伴随有很强的氧化反应，这提示H. pylori是活 性氧的一个重要来源。、H. pylori感染致动脉粥样硬化的可能途径近来有研究发现含CagA的外泌体可能参与了 CagA阳性H.
8、pylori 感染相关胃外疾病的发展。H. pylori感染的胃上皮细胞分泌的外泌体 能够进入动脉粥样硬化斑块,斑块内的CagA也被证实是来自该外泌 体，并且CagA通过下调转录因子PPARy?n LxRofi勺表达来抑制胆固 醇外流转运蛋白的转录，从而促进泡沫细胞的形成。我们近期研究发 现，H. pylori感染的胃上皮细胞来源的外泌体含有CagA ,可进入血 管内皮细胞，引起血管内皮细胞功能损伤。这提示H. pylori感染胃上 皮细胞后可能通过外泌体途径引起血管内皮细胞损伤，进而导致动脉 粥样硬化的发生发展。五、结语高龄、吸烟、高血压等传统的危险因素在心血管疾病发生发展过程中 所起的作用
9、较大，这可能在某种程度上削弱了 H. pylori感染的作用。 但许多研究发现H. pylori感染与早期高血压、年轻男性新发颈动脉硬 化等有关，这些人群上述传统危险因素起的作用可能相对较弱。我们 推测H. pylori感染在心血管疾病发生的早期可能起重要作用，H. pylori感染胃上皮细胞后可能通过外泌体途径引起血管内皮细胞损 伤，进而导致动脉粥样硬化。如持续H. pylori感染可促进其发生发展, 应引起临床重视。但有关H. pylori感染在心血管疾病发生发展中的作 用和致病机制，以及抗H. pylori感染对心血管疾病的防治作用仍需进 一步深入研究。脉事件的诱发因素。一项包含26项研
10、究的Meta分析也发现H.pylori感染可能会增加心肌梗死的风险，且不受年龄和种族的影响。2. H. pylori感染与慢性心肌缺血综合征：除了急性冠脉综合征外， H. pylori感染也与慢性心肌缺血综合征有关。Zhang等在包含15项 病例对照研究的荟萃分析中发现,CagA阳性与动脉粥样硬化的易感 性相关。X综合征是一种与冠状动脉的微循环障碍相关的冠心病，有 研究发现X综合征患者的H. pylori感染率明显高于健康对照组，并 且CagA阳性的X综合征患者内皮功能障碍的生物标志物明显升高。 在隐匿型冠心病患者中，H. pylori感染率也明显升高,提示H. pylori 感染与无症状冠脉
11、狭窄有关。3. H. pylori感染与冠心病患者预后的关系：Rupprecht等对1 018 例有症状且有1支主要血管狭窄30%以上的患者进行长达4年的随 访。其中78例死亡，932例生存。死亡组H. pylori感染率为41.0% , 而生存组H. pylori感染率仅为27.7%。经生存分析后发现H. pylori 感染大大增加了冠心病患者的死亡风险。再经过多变量调整后发现， H. pylori感染是冠心病患者死亡的独立预测因子。对181例ST抬高 心肌梗死患者随访2年发现，CagA阳性人群心肌梗死后再发严重心 血管不良事件的风险明显升高，提示CagA阳性H.pylori感染可能与 急性
12、冠脉综合征的复发有关。但一项基于德国人群的队列研究认为， H. pylori感染和慢性萎缩性胃炎不是CVD患者死亡的危险因素。分析H. pylori感染与冠心病的相关研究时，我们发现目前的研究存在 一些局限性：（1 ）选择偏倚：有些研究的病例组和对照组在冠心病的 传统危险因素上的差异比较大，可能存在选择偏倚；（2 ）有些研究对 于混杂因素缺乏有效的调整；（3 ）发表偏倚：有些阴性的结果可能没 有发表；（4 ）不同研究对H. pylori感染的检测方法不同，不同的检 测方法对H. pylori感染的诊断效力有差异，导致不同的研究之间缺乏 可比性。（二）0 pylori感染与高血压病III高血压病
13、是冠心病最重要的危险因素之一。Kopacova等研究认为H. py/o,感染与高血压病无关。但也有不少研究证实了 H. pylori感染与 高血压病的相关性，其中一项研究纳入了 1 754例受试者，在调整了 年龄、性别、吸烟、体重指数（BMI）、糖尿病、血脂及C反应蛋白 （CRP ）水平等传统危险因素后，仍提示H. pylori感染与高血压病有 良好的相关性。中国学者Wan等在一项纳入了 5 246名体检者的横 断面研究中发现,H. pylori感染与舒张压及平均动脉压的升高有着良 好的相关性。此外，有研究发现根除H. pylori对高血压患者的舒张压 有明确的降低作用。舒张压升高是早期高血压
14、常见表现，因此我们推 测H. pylori感染可能在高血压病的早期发挥作用。当疾病发展到后期 严重阶段时，其他传统危险因素的作用更为明显，而H. pylori感染的 作用较弱,容易被临床忽视。(=)H. pylori感染与心律失常心房颤动是一种常见的心律失常，有研究发现H. pylori感染与心房颤 动发生相关,在50岁人群中H. pylori阳性者心房颤动风险明显高 于H. pylori阴性人群。然而最近的一个包含6项回顾性研究的Meta 分析表明H. pylori感染在心房颤动组和非心房颤动组之间没有差异。 因此仍有待进一步研究来证实H. pylori感染是否与心房颤动的发生 有关。此外，
15、特发性心律失常患者中CagA阳性率和空泡毒素相关蛋 白A ( vacuolating cytotoxin A , VacA )阳性率明显高于对照组, H. pylori感染后其毒素可能在局部心肌引起类似于自身免疫性心肌 炎的反应，进而引起心律失常。(四)H. pylori感染与其他心血管相关疾病III1. H. pylori感染与卒中及颈动脉硬化：一项H. pylori感染与脑梗死 相关性的回顾性研究发现，脑血栓形成患者中CagA阳性率明显高于 心源性脑栓塞和健康对照人群。另一项研究证实根除H. pylori能降低 脑血管疾病的病死率。我们曾回顾性分析12 836名体检者资料发现, 在50岁男
16、性中，H. pylori感染是颈动脉硬化的独立危险因素，持 续感染H. pylori的年轻男性新发颈动脉硬化的风险显著高于无H. QJ/O/7,感染人群。2. H. pylori感染与糖尿病：一项纳入了 782例年龄60岁的无糖尿 病人群的前瞻性研究发现，H. pylori感染增加了新发糖尿病的风险。 另有一项横断面研究证实H. pylori感染与糖尿病相关。综上所述，许多研究从不同的角度证实了 H. pylori感染与心血管疾病 相关。近年来H. pylori感染与心血管疾病相关的临床研究见表1。表1幽门螺杆菌感染与心血管疾病相关的临床研究疾病年度研究方式国家或地区病例数结果参考文献冠心病2015Meta分析20
