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1、细菌对抗生素耐药性的研究进展班级：09药剂4班组长：11-何燕珊：分配工作、选题、摘要、关键词和整理全篇文章找资料:09-何炳俊：细菌耐药性产生的机理0-何根铭:耐药性产生的因素及预防措施2-洪春庆:抗生素的抑菌机理细菌对抗生素耐药性的研究进展摘要：抗生素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物，在全世界上是应用最广、发展最快、品种最多的一类药物。但随着抗生素的广泛使用，其耐药性亦不断增长,并已迅速发展至十分严重的程度。耐药性的大量出现与广泛传播会给人们的健康造成很大的危害，给临床治疗带来很大困难,甚至造成治疗失败,目前已是全球关注的公共卫生问题。本文通过对抗生素的抑菌机理、细菌的耐药机制、耐药性产生
2、因素以及预防等方面内容作简要综述,以示预防抗生素耐药性产生的重要性。关键词:抗生素、细菌、耐药性抗生素是能抑制细菌生长或杀死细菌的一类化学物质,绝大多数由微生物合成,临床上对控制、预防和治疗各种感染性疾病具有重要作用。近年来,由于人类对抗生素的滥用，导致感染性细菌对抗生素不敏感，产生了耐药性,并开始对人类展开致命的反击,严重地威胁着人类的健康。中国工程院院士许文思也感叹：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”可见,预防抗生素耐药性的产生是十分重要的。一、抗生素的抑菌机理依据抑菌作用方式的不同，可将抗生素分为三类:
3、一类抗生素通过阻止糖肽交联来阻止细菌细胞壁合成,使细菌失去保护,并因渗透压或自溶酶作用最终导致死亡（如青霉素）;第二类主要是通过与细菌细胞膜内磷脂结合（如粘菌素）或者合成异常蛋白质而导致病菌细胞膜透性增加（如氨基糖苷）;第三类则是通过阻止细菌DNA（如喹诺酮类）、RNA（如利福平类）、蛋白质（如林可霉素类）的合成而抑菌或杀菌。1因此,根据主要作用靶位的不同，抗生素的抑菌机理可分为以下几种。1）抑制细菌细胞壁合成，细胞壁缺损细菌在低渗条件下常因细胞吸水过多破裂而死亡，而对人和动物无毒害作用,因人和动物不具有细胞壁,如青霉素、头孢菌素、杆菌肽等。2）破坏细胞模的通透性。主要通过下面3种途径：多肽类
4、抗生素，如多粘菌素E,能降低细菌细胞膜表面张力，因而改变了细胞膜的通透性，甚至破坏膜的结构，结果使氨基酸、单糖、核苷酸、无机盐离子等外漏,影响细胞正常代谢，致使细菌死亡。多烯类抗生素，如制霉菌素与固醇具有亲和力，因此能与微生物的膜（含固醇物质）结合后形成膜-多烯化合物，引起细胞膜的通透性能改变,导致胞内代谢物的泄漏。这类抗生素对真菌细胞膜起作用，而对细菌不起作用，因细菌细胞膜不含固醇类物质。离子载体类抗生素，这类抗生素是脂溶性的，能结合并运载特定阳离子通过双脂层膜。如缬氨霉素、短杆菌肽A等能增加线粒体膜对H+kK+或Na+的通透性，为维持线粒体内正常的K然度就必须使泵入K+的速度与流出速度平衡
5、，这样使得线粒体消耗能量用于泵入K+，而不是用来形成AT因此抑制了氧化磷酸化作用，从而起杀菌作用。3）抑制蛋白质的合成。能抑制蛋白质合成的抗生素很多，其作用机理也较复杂，主要有下面4个方面：抑制氨酰-tRNA的形成。如呷咪霉素的抑菌作用是在氨基酸活化反应中和色氨酸竞争与色氨酸激活酶结合,从而抑制氨酰-tRNA的形成。抑制蛋白质合成的起始。如链霉素、庆大霉素等能抑制70S合成起始复合体的形成以及引起N-甲酰-甲硫氨酰-tRNA从70S合成起始复合体上的解离，因此阻碍蛋白质合成的起始。抑制肽链的延长。如四环素族抗生素由于能封闭3OS亚基上的A部位使氨酰-tRNA的反密码子不再能在A部位与mRNA结
6、合，因而阻断肽链的延长；氯霉素选择性地与原核细胞50S亚基(或线粒体核糖体大亚基)结合,抑制肽酰转移酶活性,从而阻断肽键的形成；红霉素也与50S亚基结合，但它抑制的是移位反应。抑制蛋白质合成的终止。如喋吟霉素与50S亚基A部位结合，抑制氨酰tRNA的进入，从而引起肽链合成的过早终止。4)抑制核酸的合成。如放线菌素D可特异地与双链DNA非共价结合，使之失去作为RNA合成的模板功能；利福平、利福霉素是通过与细菌RNA聚合酶的结合而抑制转录的起始。二、细菌耐药性产生的机理细菌耐药性机理主要有生化机理和基因机理个方面。细菌基因突变是细菌产生耐药性内因，但是突变基因本身并不直接表现耐药性状,而是通过生化
7、机制呈现耐药性。细菌耐抗生素的生化机制主要有五种类型：1 .细菌产生破坏药物结构的酶2 靶位的改变3 渗透屏障4 .药物主动外排系统按细菌的耐药作用方式,耐药性产生的机理分为:(1)病原体产生灭活酶病原体能产生破坏药物的酶而产生耐药性。例如耐青霉素G的葡萄球菌体内产生B-内酰胺酶，能水解青霉素G,使其失活而产生耐药性；(2) 改变病原体胞浆膜对药物的通透性药物不能通过菌体细胞膜发挥抗菌作用而产生耐药性,例如四环素不能通过耐药菌株细胞膜,无法在细菌细胞内集聚,因而不能发挥抗菌作用而产生耐药性(3) 改变药物受体与靶结构使药物失去作用点而产生耐药性，例如耐红霉素的菌核蛋白体50S亚单位中的23Sr
8、RNAS生改变,而阻止核蛋白体50S亚单位与红霉素形成氢键结合而产生耐药性。(4) 改变代谢途径或利用旁路途径病原体连续多次与药物接触后,常能改变自身的代谢途径而出现并利用了旁路代谢途径,避开药物的抑制反应产生耐药性。例如耐磺胺的菌株不再需要PABA制造叶酸，使磺胺失效而产生耐药性。(5) 5)改变病原体代谢酶性质病原体的耐药性是病原体对抗菌素产生适应或基因突变的结果，按其将耐药性分为:1)遗传性耐药性：主要受病原体的染色体内脱氧核糖核酸或染色体外胞质体DNA控制。其可通过转导、转化、接合、转座子等方式从一个病原体转递给子代或其他病原体。A.转导:耐药菌通过噬菌体将耐药性转移给敏感菌，称为转导
9、。B.转化：耐药菌溶解释放的耐药基因DNA通过培养基转移给敏感菌株，使之耐药。C.接合：由接合传递的耐药性也叫感染性耐药，主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。D.转座子。它是一种比质粒更小的DNA片段，它能够随意地插入或跃出其他DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。32 )非遗传耐药性：病原体为了应付不利环境所具有的非特异性的适应性。病原体暂时处于静止状态，对药物表现耐药;当病原体转为活动状态，或繁殖的子代对药物依然敏感。这种耐药性不是对某药特异的,没有专一耐药基因可传代，不
10、能遗传。3 )交叉耐药性:指病原体对某种药物产生耐药性后，对其它药物也出现耐药现象。根据发生的机理，分为：A.完全交叉耐药性：例如四环素类药物之间、链霉素与双氢霉素的药物部分化学结构极为相似，均能与病原体的靶结构相作用。所以称为完全交叉耐药性。B.部分交耐药性：常呈单向耐药，例如细菌对新霉素、卡那霉素、庆大霉素发生耐药后,对链霉素也耐药；但当细菌对链霉素发生耐药后,对新霉素、卡那霉素或庆大霉素仍很敏感。三、耐药性产生的因素及预防措施耐药性多由人为因素诱发而加快：诸如药物配伍的不合理使用，处方中过量使用或滥用抗生素是细菌产生耐药性的重要诱因;另外,滥用抗生素饲喂家禽、家畜和水产养殖对象,为提高农
11、业产量和净化环境而大量施用的杀虫剂、除草剂,以及食品中添加的防腐剂和抗菌剂等,均可诱发和助长细菌耐药性的产生。鉴于上述原因,目前预防耐药性较为切实可行的措施就是减少抗生素的使用和改进抗生素的用法;而开发新型抗生素和开发不使用抗生素治疗感染性疾病的方法更是延缓或阻滞抗药性病原菌出现及传播的有效途径。1、开发新药开发新药是解决耐药问题的有效方法,主要有:利用抗生素特定的酶抑制剂克服酶介导的抗药性来开发新药;根据细菌利用外排泵系统来产生耐药性的特点，可以研发细菌主动外排泵抑制剂(ef2fluxpumpinhibitors)，如利血平;针对细菌通过改变膜通透性产生耐药性的机制,研发用于破坏膜的通透性，
12、使抗生素可以顺利到达细菌的靶部位的药物,如抗菌多肽类药物;对现有化合物进行结构改造，使一种或几种耐药酶失活,也是新药开发的一个重要途径。2、通过药敏试验选择合理的最有效的药物临床上应用抗生素之前，尽可能通过药敏试验对患者感染的病原体做出病原学检查，根据试验结果暂停应用耐药性强的抗生素、选用适宜的抗菌谱窄的抗菌药物、减少和避免不必要的抗菌药物联合应用。3、合理使用抗生素根据抗生素在体内的代谢特点和其他理化性质确定合理的给药方案。首先是给药时机的选择，如针对B-内酰胺类抗生素具有时间依赖性杀菌的特点，可确定具体的给药时间间隔以获得有效血药浓度。可以采用抗生素轮流替用,使细菌在一定时间内与一部分抗生
13、素脱离接触，使耐药菌恢复为敏感菌。如可用B-内酰胺类抗生素循环使用，以保持其高效的抗菌活性并减少抗药菌株的产生。44、破坏耐药基因应用基因工程技术,直接破坏编码细菌耐药性的耐药基因，如Altmans研究小组正在使用携带有被称之为外部引导顺序(externalguidesequences,EGC的质粒来进行这一工作。5、结构改造和修饰目前临床上使用的许多半合成B-内酰胺类和半合成氨基糖甘类，都是根据细菌产生耐药性的机制进行结构改造所得到的。如美洛培南和比阿培南等碳青霉烯类，对临床上产B-内酰胺酶细菌引起的感染起到了很好的抑制作用；氨基糖苷类抗生素钝化酶的作用机制是对保持抗菌活性所必须的基团进行修
14、饰,使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。如在卡那霉素分子上引进保护基团以免钝化酶修饰的丁胺卡那霉素,或去除易被钝化酶修饰的基团的地贝卡星，或是两者同时兼有的阿贝卡星等,都是对氨基糖苷类进行结构修饰所获得的。5综上所述,细菌对抗生素耐药性是许多因素综合作用的结果。了解微生物对抗生素产生耐药性的不同因素,就能制定切实可行的合理应用抗生素的方法和制度。而加强对微生物耐药性机理的研究，将有助于新药的开发和延长抗生素使用寿命，并有效控制耐药菌的感染与传播。参考文献:1谢春英.抗生素的临床合理应用J.微量元素科学，2005,12(6):66712叶贺佳，叶万树，黄东璋.细菌耐药性的产生机理及其控制对策J.动物医学进展,2005,26(10):33-38.3杨帆，王红宁.细菌耐药机理及控制对策研究进展J.四川畜牧兽医,2003,(1):3234.4 魏丽莉细菌对抗生素耐药性的研究进展J.生物学教学,2007,32(9):10-115 顾觉奋.抗生素与细菌耐药性机制及其对策.(DB/OL):6.4.3-6.4.6,2007-05-07.
