《血栓形成的发病机制》由会员分享，可在线阅读，更多相关《血栓形成的发病机制（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、血栓形成的发病机制(一)发病原因血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见，涉及的病因相当广泛。近年来，随着基础医学的发展，对血小板生物化学、血管内皮细胞功能、凝血因子 化学结构以及超微结构研究的深入，对血栓形成过程有了更多的了解。目前认为血栓形成是复合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、 血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。近来对于血液蛋白酶抑制物的研究，发现了一些先天性血栓性物质或先天性血栓倾向的病人，对血栓栓塞 性疾病的病因和发病机制又有了进一步的认识，常见的病因如下：1. 血栓性素质(1) 抗凝物质缺乏：抗凝血酶III缺乏、异常抗凝血酶III症、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素辅助因子II缺乏
2、。(2) 纤维蛋白溶解异常：纤溶酶原缺乏、纤溶激活物质缺乏、纤溶抑制物增多、异常纤维蛋白原血症。2. 静脉血栓形成(1) 血流淤滞：妊娠、肥胖、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、卧床过久。(2) 凝血亢进：恶性肿瘤、骨髓增生性疾病。(3) 其他：口服避孕药、溶血危象。3. 动脉血栓形成(1) 血管壁异常：动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病。(2) 血液黏度增高：真性红细胞增多症、浆细胞病、烧伤(3) 血小板功能异常：原发性血小板增多症4. 微循环血栓形成(1) 栓塞：多见于动脉血栓。(2) 凝血活性增高：细菌性内毒素、病毒、溶血、坏死组织、肿瘤细胞、血栓性血小板减少性紧瘢、血清病、播散性血管内凝血。
3、(二)发病机制1. 血管壁损伤血管壁的管腔表面由内皮细胞覆盖，其总面积超过1000m2,正常的血管内皮细胞具有抗栓特性，它通过表面负电荷，释放各 种物质，譬如ATP酶、ADP酶、组织纤溶酶原活化剂(tpA)、凝血酶调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)、内皮衍生松弛因子(EDRF)、 PGI2等物质，防止了血小板黏附、聚集，促进纤维蛋白溶解、抑制血液凝固过程，增强抗凝作用而达到保持血液流动性，防止血栓形成的作用。 当内皮细胞受到机械、感染、免疫、化学物和代谢产物等损伤时，内皮细胞脱落而导致内皮下组织暴露，或各种先天性疾病中的内皮细胞功能缺陷 时，血管壁丧失了这些抗栓作用，同时，血管壁
4、中存在的潜在促血栓形成机制产生了有利血栓形成的变化，如vWF、组织因子(TF)等。血管有利 于血栓形成的变化可能通过下列机制：(1) 促进血小板黏附与聚集：正常内皮细胞脱落后，内皮下组织即暴露于血液中，血小板黏附是导致血栓形成的最早反应之一，血小板黏附在 内皮下的成分包括胶原、层素、微纤维以及vWF。硫酸乙酰肝素在血管表面形成强大的负电荷，内皮细胞表面的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是 正常血管防止血小板黏附与聚集的另一机制。ATP酶与ADP酶则促进内皮细胞损伤及血细胞损伤时释放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集 作用，这些功能在内皮细胞受损或脱落时下降。(2) 血管收缩与痉挛：内皮细胞
5、能分泌具有强烈缩血管作用的物质内皮素，能引起动脉、静脉血管收缩。内皮素的缩血管作用较血管紧张素强 10倍，且作用持久，另一种血管收缩剂为血小板活化因子(PAF)，是内皮细胞损伤时的一种产物，这种物质也是血小板聚集诱导剂，促使血小板在 局部损伤处发生聚集。血管内皮细胞分泌PGI2及EDRF(其本质为NO)，在内皮细胞损伤时，其释放量也下降，从而失去调节正常血管舒张的功 能。许多物质可以刺激内皮细胞生成PGI2，如ATP、ADP、PAF、凝血酶，内皮素及NO等。PGI2通过扩张血管及抑制血小板聚集发挥抗栓作 用。血管壁合成PGI2的能力大小为动脉静脉毛细血管，血管壁的内层中层外层，上肢血管下肢血管
6、，这些差异也许与不同部位血栓形成 的发生率不同有关。(3) 纤溶活性：内皮细胞合成和分泌两种重要的生理性纤溶酶原活化剂，即t-PA和尿激酶纤溶酶原活化剂(u-PA)，以清除正常血液循环中形 成的少量纤维蛋白，是体内重要的纤溶系统。内皮细胞释放的t-PA约95%被过量的纤溶酶原抑制物(PAI)快速结合而失去活性，也同时失去与纤 维蛋白结合的能力。许多因子可以在基因转录水平刺激内皮细胞合成PAI-1，如白介素-1，肿瘤坏死因子，凝血酶、内毒素、脂蛋白a、糖皮质激 素。而胰岛素和胰岛素样生长因子则是通过基因转录后的调节，促使PAI-1生成。在血栓性疾病中，患者血浆的t-PA活性下降。可能与PAI增高
7、 有关。(4) 血管壁的促凝作用：正常血管壁参与止血作用是与其促凝作用有关，在病理状态下，这种作用则成为促成血栓形成的一个因素。这种促凝 作用包括：内皮细胞在受凝血酶、内毒素刺激后，细胞表面能表达组织因子(TF)，这种因子是一种跨膜糖蛋白，它与因子即/即a结合形成的复 合物，导致因子区与因子X的活化，始动凝血瀑布。内皮细胞具有结合凝血因子区a的功能，在因子即存在下，促使因子活化，后者与因子Va、 Ca2构成凝血酶原，促进凝血过程。内皮细胞表面含有激活因子刈的功能，促使因子刈活化。(5) 血管壁的抗凝作用：在保护血管内血液流动状态中，血管内皮细胞的强大抗凝作用起重要作用。它们通过存在血管内皮表面
8、的蛋白多糖、 血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)等因子的抗凝作用，防止血管内凝血的发生。硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一种，有 浓集AT-III等内皮表面的作用，在内皮表面构成硫酸乙酰肝素-AT-III的抗凝系统，迅速灭活血管内活化的凝血因子。存在于内皮细胞表面的TM是 加速凝血酶活化蛋白C的主要辅助因子，此外TM也能增强因子Xa激活蛋白C的作用，减少凝血酶形成。近年来对TFPI进行了广泛研究，TFPI 合成部位在内皮细胞和肝脏，是TF的强大抑制剂。它能阻断外源性凝血途径的活化过程。当内皮细胞损伤或脱落时，上述抗凝作用就明显降低或 丢失，造成了有利于血液凝固的变化。2.
9、 血小板因素血小板在止血与血栓形成中，通过下面两种机制发挥作用：血小板是栓子中的主要组成成分，特别是在动脉血栓形成中、以 及在微小血管的微血栓子形成中。通过它的促栓作用及释放产物，有利于血小板聚集，栓子形成，刺激伽胞以及损伤内皮细胞，促进血液凝固， 有利于血栓形成。在血栓性疾病中，血小板活化与血栓形成存在密切关系。在冠心病中，血小板外形变化为刺激型(血小板伪足形成)增多，血小板黏附性和血小 板对各种聚集诱导剂(ADP、肾上腺素、胶原或花生四烯酸)的聚集反应增强，血浆中血小板释放产物(ADP、5-HT、p-TG. TXA2等)浓度增高， 血小板a颗粒膜蛋白(GMP-140)在血小板表面及血浆中浓
10、度增强，表明血小板活化是血栓形成的重要病理机制之一。导致血小板活化的原因基本 有两点：特殊流场下导致血小板活化。各种刺激物，包括药物、生物活性物、化学物以及免疫抑制剂等，在临床研究中已报道了导致血小板活 化的原因。3. 白细胞及红细胞因素近年来流行病学调查资料显示，白细胞数与心血管病存在一定关系。一些研究显示白细胞计数在预测心肌梗死上是一 项类似血压、血清胆固醇一样有价值指标，是独立危险因子。(1) 白细胞是血栓中的一个成分，下列作用可能是白细胞参与血栓形成的机制： 白细胞的黏附作用：人们很早就发现白细胞具有黏附血管壁的功能，这种黏附作用在正常状态下是很轻微的，在血流缓慢的静脉中较为多见， 当
11、静脉发生淤滞或者小动脉被压迫闭塞时，白细胞黏附作用主要取决于白细胞与内皮细胞表面黏附受体功能。它表面的黏附受体可受白三烯B4、 胶原、5-HT、肾上腺素、激肽、CSA、TNF等物质刺激，而在数分钟内上调，从而增加其在内皮细胞表面的黏附。 毒性氧化等物质的释放：活化的和黏附在血管表面的单核细胞释放反应性超氧代谢物，这些O2-能使EDRF灭活而降低内皮细胞功能。活 化的单核细胞释放出多种细胞因子，包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶，阳离子蛋白原、胶原酶，损伤内皮细胞，损伤血管扩张功能，并使血小 板与中性粒细胞黏附、聚集及激活。 白细胞的流变特性：白细胞直径约为8pm，而小的毛细血管直径才56pm
12、，因此通过微血管时，白细胞的变形能力决定了它在血管中的 流通程度，当白细胞活化后，出现伪足突起，细胞质硬度增加，白细胞极易被扣留在微血管内，引起流动迟缓。 白细胞的促凝作用：在急性白血病中，尤其是急性早幼粒白血病存在着严重的止凝血功能紊乱，并发DIC。在早年的研究中，已认识到并发 DIC的原因存在白血病细胞释放促凝物质。白血病细胞的促凝物质可分成两类：一类为通过外源性凝血途径，另一类通过内源性凝血途径，但两类 促凝物质均是通过激活因子X起促凝作用。(2) 红细胞在血栓形成中的作用： 红细胞聚集：在心肌梗死，Waldenstrom巨球蛋白血症、肿瘤等疾病中，血液循环中可见巨大的成堆红细胞聚集体，
13、它们在微循环中起到 类似血小板聚集体的作用，影响微循环的正常血液灌注。 全血黏度增高：全血黏度主要取决于红细胞。红细胞数量的增高以及可变形能力的下降均可使全血黏度增高。血液黏度增高时，致使血流阻 力增高，流动速度缓慢，造成组织缺血、缺氧、从而使组织中各种代谢产物蓄积。 促进血小板黏附、聚集和释放：红细胞促进血小板黏附和聚集，有利于止血和血栓形成，其促进作用通过下列机制：A.物理作用：即红细胞 与血小板的碰撞，加强了血小板向血管内壁的输送速度与频率。红细胞数量增多，可变形能力下降时，这种作用就越大。B.化学作用：即红细胞释 放ADP引起血小板聚集，这种机制主要是在高切应力下发挥作用。最近有人提出
14、，红细胞释放的少量血红蛋白，通过自由基的形成而诱导血小板 聚集。红细胞的存在，也能加强血小板释放反应。4. 凝血因子在血栓形成中的因素(1)凝血因子缺乏：先天性凝血因子刈缺乏症:本病由OD Rathoff等于1955年首先描述，并以该患者姓名命名所缺乏的因子为Hagemam因子，患者有APTT 延长，但无出血，因子刈缺乏症在人群中有较高的发病率，本病为常染色体隐性遗传，分两型：1型交叉反应物质阴性(CRM-)，其因子刈含量与 活性平行减少；II型交叉反应物质阳性(CRM )，为分子结构异常所致。在纯合子中因子刈活性低于1%,抗原测不到，APTT120s;在杂合子中， 因子刈活性为25%50%，
15、抗原含量为35%65%，而APTT延长5%20%。因子刈缺乏导致血栓形成机制与内源性纤溶活性下降有关。高分子激肽原缺乏症：尚未见血栓栓塞症的报道，但在先天性激肽释放酶原缺乏症中，有血栓栓塞症的报道，在35例已报道的患者中，有 3例(8.6%)发生血栓形成。(2) 凝血因子增高： 纤维蛋白原增高：在血栓性疾病中，存在着纤维蛋白原浓度增高。原因尚不清除，已发现许多相关的因素，如肥胖、糖尿病、吸烟、脂质增 高、血压增高等。纤维蛋白原浓度增高有利于血栓形成的机制，包括增高血浆和全血黏度，改变血液流动及增高对血管内皮的切变应力，与LDL 结合有利于动脉粥样硬化，是凝血酶的底物和血小板聚集中的基本成分，为
16、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等的趋化成分。 因子即活性增高：因子即活性增高在血栓性疾病中的意义由英国的Northwick Park心脏研究中心提出的，他们发现因心肌梗死或肿瘤而病 死者的因子即活性明显高于存活者(P0.01)，糖尿病或微血管疾病患者的因子即活性明显高于正常人(P0.01)。吸烟、饮酒、服避孕药均可使因 子即活性增高，在口服避孕药中尚有因子V、*X等升高的报道。年龄，种族和血型也与因子即活性相关。(3) 凝血因子分子结构异常： 异常纤维蛋白原血症：目前至少已报道有250例本症患者，本病为常染色体隐性遗传，在已报道的病例中，在临床上约20%患者有反复血 栓栓塞症，25%有出血，7%同时发生出血和血栓形成，而半数患者无症状。纤维蛋白原功能缺陷包括下列4种：A.纤维蛋白肽链释放异常。B. 纤维蛋白单体聚合或因子XUa介导的交联异常。C.对纤
