《肝肠相照：酒精肝与肠道微生态紊乱》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝肠相照：酒精肝与肠道微生态紊乱（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肝肠相照：酒精肝与肠道微生态紊乱打开文本图片集酒精性肝病是由长期酗酒导致的一系列肝脏功能失调的总称，对 人类的健康造成巨大威胁。传统的酒精肝发病机制研究仅局限于肝脏 病变本身，而“肠肝轴”学说将肝脏病变与肠道的相关功能改变，特 别是肠道菌群紊乱联系起来，为酒精肝的冶疗提供了新的思路。“慨当以慷，忧思难忘。何以解忧？唯有杜康”。古今中外，酒是 人类生活中必不可少的一部分，或借酒浇愁，或开怀畅饮，酒是助兴 的绝佳饮品。但是小酌或可怡情，豪饮必然伤身！饮酒过量会导致急 性酒精中毒，而长期酗酒更是会增加多种疾病发生的风险，严重影响 人类健康。持续饮酒可以导致至少数十种不同疾病，更是肝病的重要诱因之 一
2、，也可加重其他致病原对肝脏的损害。长期酗酒可导致一系列的肝 脏功能失调，按照其严重程度可将其划分为单纯性酒精性脂肪肝(alcoholic simplesteatosis)、酒精性肝炎(alcoholic steatohepatitis)、 肝纤维化(liver fibrosis)、肝硬化(cirrhosis)等，总称酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)。严重酗酒可引发肝细胞广泛坏死， 出现严重的肝脏并发症，如门静脉高压，甚至造成肝功能衰竭。此外， 酒精还可以增加肝癌发生的风险流行病学调查表明，酒精肝在我国已 成为导致终末期肝病的第二大常见诱因，接受肝脏移植的晚
3、期酒精肝 患者的数量也在逐步上升。近几年来，肠一肝轴(gut-liver axis)在各泥疾病中所扮演的重 要角色引起了广泛的关注。肝脏与肠道的联系肝脏与肠道是体内重要的消化与免疫器官，二者之间在起源、生 理结构、功能上存在紧密的联系。这种联系表现在许多方面二例如， 在胚胎发育的过程中，二者均起源于内胚层(endoderm)，拥有共同 的胚胎起源;在解剖学水平上，肠道与肝脏依靠门脉系统和胆管系统 联系到一起;在功能r,两者通过肝肠循环互相影响这些紧密的联系构 成了“肠一肝轴”这一概念形成的基础。胚胎学联系肝脏与肠道拥有相同的起源，从胚胎起源的角度上决定了二者之 间的紧密联系。胚胎学研究表明，在
4、人的胚胎发育的第4 周，双胚层 胚盘形成三胚层胚盘，这个过程即原肠胚形成（gastrulation）其中内 胚层进一步发育形成原始消化管，原始消化管的头侧俗称前肠 （foregut），分化为咽、食管、胃、十二指肠上段、肝脏、胆道系统 和胰腺的基原其中部腹侧称中肠（midgut）,分化为十二指肠下段至 横结肠的右侧2/3部分;而其尾侧为后肠（hindgut）,分化为横结肠的 左侧 1/3 部分至肛管上端。解剖学联系在生理解剖学上，肝脏接受门静脉与肝动脉的双重供血，其中门 静脉是肝脏的一条营养输入血管，由肠系膜上静脉与脾静脉汇合而成 肠系膜上静脉是门静脉的最大的属支，起自右髂骨（髂骨亦称肠骨） 盲
5、肠、阑尾和回肠末端静脉，主要收集空肠、回肠、盲肠、阑尾、升 结肠、横结肠右半部和胰腺等脏器的静脉血流，肠道中的代谢产物可 由此进入肝脏，影响肝脏功能。此外，胆道系统连接着肝脏、胰腺、 胃以及十二指肠，肝细胞分泌的胆汁经由该系统进入肠道，进而影响 肠道功能。肝脏、胆道、肠道和门脉系统共同构成了胆汁肝胆循环的 解剖学基础，为肝脏与肠道功能上的联系奠定了基石。生理功能联系肠道与肝脏通过胆道、门静脉与全身血液循环形成了紧密的双向 聯系。排人肠道的胆汁影响脂质的消化和吸收，胆汁中的某些激素可 促进小肠的生长发育，小肠粘膜分泌的胆囊收缩素亦可影响胆囊舒缩 从而影响胆汁分泌。另外，胆汁酸与肠道微生物也紧密相
6、关。胆汁酸 既可直接抑制细菌生长，也可结合法尼酷X受体（farnesoid X receptor, FXR ）这种以胆汁酸为天然配体的核受体，诱导诸如血管紧张素 1(angiogenin I)等抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)的产生， 间接抑制微生物增殖与转移。而肠道微生态失调(gutdysbiosis)将破 坏初级胆汁酸(primary bile acids)与次级胆汁酸(secondary bile acids) 的平衡，进而干扰肠上皮细胞中FXR的激活，增加胆汁分泌。肠肝轴简介 肠道与肝脏的紧密联系在很早之前就引起了研究者的注意。已知 的文献资料表明，早
7、在1923 年就有人以犬类为实验动物研究胆色素 的肠肝循环。其后 50 年的时间里，肝脏与肠道之间的联系并未得到 广泛关注。1978年，外科学年鉴(Annuals of Surgery)刊登的一 项研究证实了肝脏对血管活性肠肽(vasoactiveintestinal peptide, VIP) 的灭活作用。 1987 年，研究者确认了肠道释放的氨与肝脏的谷氨酞 胺代谢有关。 20 世纪 90 年代初， “肠一肝轴”一词首次出现，它被用 于描述黏膜屏障功能的改变可能会导致肝脏的损伤，随后“肠肝 肺轴”(intestine-liver-lung axis)、“肌一肝一肠轴”(muscle-gut
8、-liver axis)等假说也相继出现。随着对肝脏与肠道解剖的同源性、代谢互动性以及免疫关联性的 认识更加明确，马歇尔(Marshall)于1998年正式提出“肠一肝轴”的 概念：一方面指机体受到打击后肠黏膜屏障功能受损，肠道内细菌与 脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)大量进入门脉系统，从而进入肝 脏;另一方面指的是肝脏中有大量免疫细胞，如Kupffer细胞等的存在， 可以被LPS等多种物质激活并释放一系列炎症因子，进一步造成肠粘 膜及其他器官的损伤。 “肠一肝轴”学说阐述了肝脏与肠道之间的物质 免疫细胞与细胞因子等通过门脉系统的相互调节，以及两大器官在解 剖上的联系与
9、功能上的相互作用。之后的大量研究表明，在肝病患者 中常出现肠道黏膜屏障异常，而改善肠黏膜屏障有助于肝病的治疗。 这揭示了保护肠黏膜在肝脏疾病治疗中的作用，为相关疾病的发生机 制提供了全新的研究理念和视角。酒精肝的发病机制慢性酒精肝或将由简单的脂肪肝发展至脂肪性肝炎、肝硬化，其 中15%40%的病人将恶化为肝纤维化。酒精肝的病程受到多种因素 影响，如吸烟、肥胖、慢性丙肝(chronic viral hepatitis C)等。目前， 酒精肝的发病有酒精代谢、免疫反应等几种假说。酒精代谢产物与酒精肝 酒精在体内最主要的代谢通路是由乙醇脱氢酶( alcohol dehydrogenase， ADH，
10、产物为乙醛)与乙醛脱氢酶( aldehyde dehydrogenase，ALDH，产物为乙酸)介导的氧化代谢。在乙醇的氧 化过程中，氧化型辅酶 I(nicotinamid.e adenine dinucleotide， NAD) 转化为 还原型辅酶 I( reduced form of nicotinamideadenine dinucleotide，NADH)，NADH与NAD比例升高，会增强脂质合成并 阻碍脂质氧化，造成肝细胞内甘油三醋的沉积。同时，乙醛还可以增 强Kupffer细胞内NADPH氧化酶代谢,促进活比氧簇(reactiveoxygen species，ROS)产生，一方面造
11、成线粒体损伤，影响能量代谢另一方 面抑制 DNA 修复与胞嘧啶甲基化，增加胶原蛋自的合成，促进肝脏 纤维化。活性氮簇、脂质过氧化与酒精肝乙醇氧化的另外两个代谢途径分别是过氧化氢酶(在肝脏中含量 极少)和以细胞色素P450 (CytochromesP450, CYP450)为代表的微 粒体氧化代谢系统。正常情况下，微粒体代谢在乙醇氧化的过程中所 占的比例较少，但在酒精存在的情况下，微粒体的活性大大增强，导 致以超氧化物阴离子为代表的活性氧簇( oxygen freeradical， OFR， 又称氧自由基)累积。这些物质的活性极高，可迅速结合乙醇或多种 离子以形成活性基团，例如羟基自由基与羟乙基
12、自由基。这些基团的 氧化能力极强，可攻击游离或结合的脂肪酸，造成细胞膜_L的脂质过 氧化。过度的脂质过氧化可诱导肝细胞凋亡与坏死，进而引起肝组织 损伤。长期接触酒精还可以造成肝脏中抵御过氧化物进攻的谷胱甘肽 (glutathione，GSH)的含量降低，导致肝细胞抵御氧自由基进攻的 能力下降，进一步加剧肝损伤。内毒素、免疫应答与酒精肝在酒精肝的发病中，内毒素(endotoxin)发挥着重要作用。临床 研究与动物实验的结果表明，长期酗酒会导致血浆中一种由革兰氏阴 性菌分泌的内毒素即脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的含量上升。 脂多糖导致肝损伤的机制具体来讲是 LPS 与脂多
13、糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein， LBP)结合形成复合物，LPS- LBP 复合物进一步作用于 Toll 样受体 4(Toll-like Receptor 4, TLR4)， 通过多种信号通路激活Kupffer细胞，促进氧自由基、黏附分子、趋 化因子(如IL-8等)与IL-1、IL-6、TNF等炎症因子的释放。胞内活 泼的氧自由基可激活Kupffer细胞中的NF-kB等炎症通路，这在早期 肝脏损伤中具有重要意义。临床证据表明，酒精性肝炎患者的肝组织 中 存 在 大 量 对 病 原 相 关 分 子 模 式 ( pathogen associate
14、d molecularpatterns，PAMPs)高度敏感的细胞因子(IL-8，Gro-a 与 CCL2),这些因子可以导致肝脏嗜中性粒细胞浸润，加剧LPS引起的 炎性反应。除此之外，Kupffer细胞还会减少IL-10 (一种炎症抑制因 子)的产生，加重肝细胞脂肪变性。除了固有免疫，适应性免疫也参 与了 ALD 的免疫应答，如长期摄人酒精能够刺激自然杀伤细胞(Natural killer，NK)与T细胞释放炎症介质，激活Fas与TNF信号 通路，导致细胞毒性反应的发生。肠一肝轴影响酒精肝发生发展的机制 肠道是食物消化吸收与代谢最主要的部位，同时兼具排泄、内分 泌与免疫功能。肠黏膜表面聚集着
15、数以十亿计的大量微生物，黏膜下 层与肠上皮细胞接触，形成菌群与肠壁之间的屏障，构成人体同外源 性物质接触的第一道防线正常情况下，有毒物质难以突破黏膜，只有 少量来自肠道内革兰氏阴性菌的内毒素可以透过。进入门脉系统的内 毒素通常会在肝脏中被免疫细胞清除，而肝脏中的大量免疫细胞正是 构成第二道防线的关键要素。在第一道防线中，肠黏膜屏障主要由机械屏障、化学屏障、免疫 屏障和生物屏障构成。肠道菌群与生物屏障关系密切，通常有助于宿 主消化、维生素合成、抵抗病原体在肠道中的增殖，与宿主互利共生; 但同时也存在一些潜在致病菌，它们在正常情况下并无大碍，但在外 源物质影响或机体免疫功能下降的时候就会兴风作浪，
16、破坏肠道微生 态(micro-ecology)。肠道微生物与宿主的生态平衡一旦被打破，各 种疾病也将随之而来。肠道菌群失调与酒精肝菌群在小肠、大腸等消化道内均有分布，受到内源性(如胃酸、 免疫分子)与外源性(如食物、抗生素)等多种物质的影响。酒精作 为典型的外源物质，能够引发菌群在数量与组成上的变化，打破肠道 菌群的生态平衡。16s rRNA基因测序的结果显示，在酗酒者(包括出 现肝纤维化与未出现纤维化)中，肠道细菌的数量增多而多样性下降， 拟杆菌(Bacteroidaceae)的丰度(abundance)也有所下调。临床研 究显示，酗酒者的整个消化道中都可观察到某些细菌特别是一些革兰 氏阴性菌的过度繁殖，如肠杆菌(Enterobacteriaceae)等。多种益生 菌(probiotic)的比例明显下降，比如乳酸杆菌比actobacillus)、片 球菌(Pediococcus)、明串珠菌(Leuconostoc)，乳球菌(Lactococcus
