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1、RBP4与肝脏疾病的关系he Relationship between RBP4 and Liver Disease关键词：RBP4；肝脏疾病；脂肪因子Key Words: RBP4, Liver Disease, adipocyte factors摘要：肝脏的养护已成为健康管理中一个重要的课题，不健康的生活与饮食习惯给肝脏带来了极大 的危害，本文从RBP4的生物学特性来研究其与肝脏疾病的发生、发展与预后的相关性，具有很好的指 导价值。Abstract: The maintenance of liver has bee n an improta nt topic of health manag
2、ement, theunhealthy habits of life and diet bring huge hazard to liver. And this paper is to study thepert inence of RBP-4 and the ocurre nee, developme nt, and prog no sis of liver disease from the biological characteristics of RBP-4. And this ki nd of study has great sig nifica nee.脂肪组织能分泌多种脂肪因子，如
3、瘦素(lep tin)、抵抗素(resis tin)、RBP-4、肿瘤坏死因子 (tu mor necrosis fac tor a,TNFa)、白纟田胞介素6(i nt erleukin6, IL6)、脂联素(adiponec tin)、 心血管活性肽(apelin)、网膜素6mentin)等1-2。其中，瘦素、抵抗素、RBP-4、TNF-a、IL6 能致胰岛素抵抗，而脂联素、心血管活性肽、网膜素能改善胰岛素抵抗。本文着重介绍RBP-4的生物学 特性及其与肝脏疾病的关系。Adipose tissue can secrete several kinds of adipocyte factors
4、, such as leptin, resist in, RBP-4, tumor n ecrosis factor-a，TNF-a, i nterleuki n-6, IL-6, adip on ecti n, apeli n, omentin, RBP-4、TNF-a、IL-6, etc1 -2. Among these, leptin, resistin, RBP-4, TNF- a, IL-6 can cause in suli n resista nee, but adip on ecti n, apeli n, and ome ntin can improve in suli nr
5、esista nee. This paper is focused on in troduc ing biological characteristics of RBP-4, and its relati on ship with liver disease.1 RBP4的生物学特性RBP4是视黄醇类结合蛋白家族中的一员，由184个氨基酸残基和3个二硫键组成，有1个位点能特 异结合1分子全反式视黄醇，相对分子质量为21 000，编码基因位于lOq, mRNA全长为941 bq。RBP4主要在肝细胞粗面内质网合成，约15%30%在脂肪组织合成，其广泛分布于血液、脑脊液、 尿液及其他体液中，约20
6、%储存于脂肪组织34，正常人血清含量为2570 mg/L，半衰期仅为3 12h。RBP4在维生素A储存、代谢和转运到周围靶器官的过程中发挥重要作用。维生素A在肝中以视黄酰 酯的形式储存，当周围组织需要时由酯酶将其水解成视黄醇，与视黄醇结合蛋白结合后形成视黄醸RBP 复合体进入血行，在血液中，RBP与视黄醇、甲状腺素运载蛋白，transthyretin)按1: 1: 1 (mol)形 成复合物，将视黄醇转运至身体各部，与细胞表面的RBP受体结合后，复合物解体，视黄醇进入细胞内 进行代谢，游离的RBP则从肾小球滤出，其中绝大部分被近端肾小管上皮细胞重吸收，并被分解代谢， 仅有少量从尿中排出。当肾小
7、球滤过率下降或近端肾小管受损时，血、尿RBP-4会出现升高。肝脏释放RBP4受血清视黄醇浓度的调节，当血清视黄醇浓度减低时RBP4释放增加，反之则减少。 RBP-4也像其他脂肪因子一样，参与代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病的发病机制，并与慢性肝病、 慢性肾病、心脑血管疾病等有着密切联系5-9。2肝功能损伤时血清RBP4水平的变化体内80%的RBP4来自肝脏，20%来源于脂肪组织，故血清RBP4水平受肝脏因素影响最大，其次是脂 肪组织，在分析RBP 4的变化时应同时考虑肝脏和脂肪组织这两方面因素。梁栋伟等10用免疫比浊法检测117例不同类型肝病患者及86例正常人的血清RBP、PA水平，结果发
8、现急性肝炎患者发病期血清RBP、PA显著下降，治疗1个月后明显回升；慢性肝炎患者血清RBP、PA水平 偏低，但与对照组无显著性差异；肝炎后肝硬化患者血清邛P、PA下降显著，提示血清RBP、PA是为反映 急性肝损害的敏感指标，肝病预后有重要的参考价值。姚倩等11检测了 64例由乙型肝炎病毒(HBV)引起的各型肝病血清RBP的含量，同时检测了血清 白蛋白(ALB)浓度，结果发现急性肝炎患者入院时血清RBP明显下降，血清ALB与对照组无统计学差异， 治疗1月后血清RBP明显回升，而血清ALB明显下降；慢性肝炎患者血清RBP与ALB都稍低于正常对照 组，但无统计学意义；肝炎后肝硬化患者血清RBP，AL
9、B下降显著，提示血清RBP是反映急性肝损害的 敏感指标，对肝病诊断和预后判断有重要的参考价值。杨洁飞等12对150例肝病患者研究后发现血清RBP和前白蛋白水平随着肝脏损伤程度的加重而明 显下降，依次为急性肝炎组(305mg/L),慢性乙型肝炎组(256mg/L),肝硬化组(165mg/L)重 型肝炎组(144mg / L)，各型肝病组与健康对照组(467mg / L)比较，差异有统计学意义(P皆V0.05)， 据此认为联合检测血清RBP及前白蛋白有助于正确评价肝功能损伤的程度。唐静13对100例肝病患者(急性肝炎61例，肝硬化39例)分析了血清RBP水平及转氨酶活性的变 化，发现急性肝炎和肝硬
10、化患者RBP与前白蛋白值显著减低，ALT活性显著增高，与正常对照组相比(P 0.05)有统计学意义；急性肝炎治疗后RBP及PA值逐渐升高，而肝硬化患者变化不明显，认为RBP下 降水平可反映肝损害程度。Huang JF等14研究了 RBP4在慢性丙型肝炎中的变化，发现血清RBP4水平与疾病程度成负相关。 Tacke F在动物纤维化模型中发现，手术所致胆汁淤积鼠肝脏RBP4 mRNA的表达比对照组明显下降15。 Yagmur等10研究发现慢性肝病患者血清RBP4水平比对照组明显降低，且与其他反映肝细胞合成功能 的指标呈正相关(胆碱酯酶：R=0.693；白蛋白：R=0.482；凝血因子II： R=0
11、.614；凝血因子W： R=0.647， P值皆0.001 )。动物试验显示正常肝组织中RBP4 mRNA的表达是肝硬化中的3.5倍10。另有多篇文 献报道血清RBP4的下降归因于肝脏合成功能的减退，与肝组织纤维化或肝硬化程度密切相关，是反映 慢性肝病严重程度的一项新的血清学指标1617。彭秉信等18 研究发现慢性肝病和脂肪肝患者血清RBP、总蛋白(TP)、ALB水平明显高于对照组 (PV0.05),肝癌和肝硬化患者RBP，TP、ALB明显低于对照组(PV0.05)； RBP与TP、ALB呈正相关。从上述研究不难看出，肝脏受损时影响了其合成功能，导致血清RBP4水平下降，且随着肝损程度 的加重
12、，RBP4下降愈加明显，这对晚期肝病及重型肝炎有预后判断的价值，对急性肝炎而言，也是反映 急性肝炎的一个非常灵敏的指标19。至于个别文献显示慢性肝病和脂肪肝患者血清RB4P水平不减反增，可能与所选病例病情较轻、肝 损伤不太严重、个体间存在差异、脂肪因子分泌增多等因素有关。3 RBP4与非酒精性脂肪性肝病的关系非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )是指除外过量饮酒和其他明确病因而由肥胖、代谢综合征、遗传等 因素引起的肝细胞内过量脂肪沉积，其疾病谱包括从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以 至一部分可发展为肝硬化和肝细胞癌。高血脂、高血糖、肥胖是NAFLD的主要危险因素，而胰岛素抵抗 在
13、其发病中起关键作用20。关于NAFLD的发病机制目前广泛认同“二次打击”的假说21，第一次“打击”是由于胰岛素抵抗 22及脂肪代谢失调，大量游离脂肪酸进入肝脏，导致甘油三酯在肝细胞内沉积，引起单纯性肝脂肪变 性；若游离脂肪酸超出肝脏处理的能力，则引起慢性氧化应激，产生过氧化脂质，造成肝细胞线粒体和 肝细膜损伤及炎症反应，接着是库普弗细胞激活，释放TNF-a、IL-6等细胞因子，形成第二次“打击”， 后者增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，可由此发展为肝纤维化和肝硬化，而胰岛素抵抗贯穿于“二 次打击”的始终22。有研究显示RBP4是引起IR的一种脂肪因子，而IR是NAFLD的特征性表现，故而认为R
14、PB4在NAFLD发病 机制中起着一定的作用2324。Graham等25报道，在肥胖、糖耐量减低、II型糖尿病(T2DM)患 者及有明确T2DM家族史的正常体重、正常糖调节的研究对象中，血清RBP 4水平与IR程度呈正相关。Seo等26研究发现N AFLD患者RBP 4水平高于健康对照组.且与IR相关。视黄醇通过其受体传递信号， 视黄酸X受体(RXRs )与过氧化酶体增殖物激活受体(PPARs)形成二聚体，通过与靶基因上特异的DNA元件 结合，调控脂基因的转录，而RBP 4的生物学作用可能是影响视黄酸受体RAR和RXRs的反式激活结构域， 引起胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。刘滨菘等27研究发现NA
15、FLD患者血清RBP 4水平显著高于非NAFLD患者，并随着NAFLD的加重(根据B 超判断肝脏脂肪浸润的程度)而升高。Logistic分析显示血清RBP4与NAFLD显著相关，而且血清RBP4水 平与体重指数、腰臀比、Y-谷氨酰转肽酶、总胆固醇、TG、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、前白蛋白、肌 酐、尿素及尿酸相关，提示血清RBP4可能是N AFLD的危险因素之一。孙立山等28也发现NAFLD组血清RBP4水平显著高于对照组(58. 4220.74 mg/L Vs 39.1017.10 mg/L，PV0.01)； Logistic回归分析显示，血清RBP4是与NAFLD发病相关的独立危险因子，Pea
16、rson相 关分析提示血清RBP4水平与Cr，TC, TG， LDL-C水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关，认为血清RBP4 水平与NAFLD的发病相关。Wu等29研究发现在2型糖尿病患者中，合并NAFLD患者的血清RBP4水平高于非NAFLD患者，与刘滨 菘等研究结果一致。郭银燕等30临床研究显示NAFLD组血清RBP4、FBG、TC、TG、LDL-C水平均显著高 于正常对照组，且RBP4与FBG、TC、TG、LDL-C、ALT、AST皆呈正相关，提示RBP4不仅与IR及脂代谢紊乱 有关，而且还与N AFLD患者的肝损伤有联系。Terra X等31研究显示，循环RBP4水平在病态肥胖妇女尤其是伴有NAFLD者显著高于肝组织学正常 的瘦者和肥胖者；肝内RBP4的表达在中、重型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者
