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1、宫缩调节剂与产科麻醉罗青妍黄绍强作者单位：200011上海，复旦大学附属妇产科医院麻醉科产科麻醉医师必须掌握妊娠妇女的生理特点，同时也应对围产期妊娠产妇心血管系统有影响的药物具 有相应的知识。宫缩调节剂是产科临床中常用的药物，且治疗窗比较窄 ，较易发生循环系统的不良反应。因此，麻醉医师需了解此类药物详尽的药理学知识，确切的给药剂量， 合理的给药途径，适当的注药速度。本文对宫缩调节剂的作用机制、产科常规应用及其对产科麻醉的影响作一综述。1 子宫收缩剂产后出血是导致产妇死亡的主要原因之一，与一些严重的合并症（包括急性肾衰竭、凝血功能障碍、 急性呼吸功能衰竭等）之间有强烈的关联，宫缩乏力是其主要的致
2、病因素。临近怀孕末期，孕妇催产素高 亲和力受体的数量明显增加。内源性催产素由下丘脑分泌并储存于神经垂体，采用脉冲式释放。在妊娠和 分娩早期，释放进入循环的催产素的数量没有变化，但在第二产程末期，释放增加。在胎头娩出的几分钟 内，催产素释放达到峰值，并维持在稳定状态，直至胎盘娩出，催产素水平逐渐下降。前列腺素的水平在 第一产程逐渐上升，第二产程迅速升高，在胎盘娩出前后达到峰值。催产素与子宫平滑肌上的催产素受体 耦联，导致钙通道激活，肌质网钙释放，从而使子宫收缩，迅速关闭子宫肌层创面的血窦，阻断血流。前 列腺素可增加子宫肌层钙离子浓度，增加肌球蛋白轻链激酶活性，引起子宫收缩。1.1缩宫素缩宫素为多
3、肽类激素子宫收缩药，含有二硫键的9个氨基酸组成的肽链。口服极易被肠糜蛋白酶破坏，故口服无效；滴鼻经黏膜吸收迅速， 作用时效约20 min ;肌内注射35 min起效，作用持续3060 min ;静脉滴注立即起效，1560 min内子宫收缩的频率与强度逐渐增加，然后稳定，滴注完毕后20 min效应逐渐减退。缩宫素的半衰期为16 min，经肝、肾代谢，主要经肾排泄，极少量是原形物。常规用于分娩的外源性催产素模拟内源性催产素发挥作用，主要的不良反应包括微弱的抗利尿激素作用、外周血管扩张 导致的低血压、心率增加、肺动脉压力增加和非特异性的心电图变化。催产素的使用剂量颇有争议。2010年的调查表明，97
4、%的澳大利亚或新西兰的产科医师在择期手术胎儿娩出后要求使用5或 10 U的催产素2。这份调查显示20年前的产科医师更倾向于使用10 U催产素。目前，为了降低产后出血的发生率和严重程度，以胎儿娩出后静脉缓慢注射催产素5 U作为预防的首选用药3。Carvalho等于2004年使用序贯实验法研究催产素90%的有效剂量（ED90），40例健康产妇入组行择期剖宫产术，催产素最初的使用剂量为胎肩娩出后每5 s给予0.5 U，3 min后由一位不知道催产素使用情况的产科医师评价子宫收缩强度，如果子宫收缩强度不满意，再予0.5 U催产素。在术后恢复室，所有产妇均接受2.4U/h的持续静脉输注催产素。该研究得出
5、催产素的 ED90为0.35 U，95%可信区间（CI）为0.180.52 U。Ronald等5于2010年使用序贯实验法研究催产素的ED90，共有40例产妇纳入研究，初始剂量为 0.4 U/min，变化剂量为0.1 U/min，胎儿娩出后持续静脉滴注 1 h,改为30 U催产素稀释于1 000 mL0.9%氯化钠溶液，以150 mL/h的速度静脉滴注，直至产妇出恢复室。其中7例产妇因子宫收缩不满意需要使用额外的宫缩剂，该研究得出满意宫缩强度的催产素的ED90为0.29 U/min , 95%CI为0.150.43 U/min。Sartain等6比较了 80例产妇在胎儿娩出后单次静脉注射催产素
6、2或5 U,注射时间长于10 s,紧接着持续静脉滴注催产素 4 h（ 10 U/h）。由双盲的产科医师评价宫缩强度，两组产妇的宫缩强度和失血量相似，均有17%的产妇需要接受额外的宫缩剂治疗。高剂量组产妇的心率明显加快（32次/min比24次/min），平均动脉压明显下降（13 mmHg比6 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），止吐药使用率明显增加（32.5%比5.0%）。患有心肌病、先天性或瓣膜性心脏病的产 妇行择期剖宫产时必须考虑催产素所引起短暂的血压和心输出量的改变，但这类产妇予缓慢静脉注射 0.10.5 U催产素是安全的。临床上有时需要大剂量的催产素来达到有效的子宫收缩。Bal
7、ki等8研究表明，离体子宫平滑肌用催产素预处理后出现时间和浓度依赖的子宫收缩下降，归因于催产素受体的敏感性下 调。对于产程停滞的产妇，需要静脉注射3 U催产素9。对于已经发生产后出血的产妇，推荐使用催产素40U/500 mL，以125 mL/h的速度静脉滴注，同时积极使用二线药物10。催产素的心血管效应与给药剂量和给药模式相关。与静脉注射5 U催产素比较，慢速静脉注射催产素显示了良好的心血管稳定性，而对子宫收缩没有影响。当催产素持续输注速度45 milliunit /min时，几乎没有抗利尿激素活性，持续输注预防产后出血需用较低剂量，尤其是有肺水肿风险的高危产妇（重度子痫前 期）11。再次使用
8、与初次使用 5 U催产素相比，血流动力学效应减弱12。苯肾上腺素能缓解催产素导致的外周血管舒张作用，但其作用往往过强，建议在给予催产素之前立即给予苯肾上腺素50100卩g13。对于行择期剖宫产的产妇，推荐静脉注射0.31 U催产素，随后将2040 U催产素溶于1 L 0.9%氯化钠溶液中持续静脉滴注4 h以上。对于临产的产妇施行剖宫产术，先静脉注射3 U催产素，随后持续静脉滴注35 min后。如果还不能达到有效的宫缩，可重复静脉注射3 U催产素，因受体下调和敏感性降低，进一步使用催产素没有效果，需要考虑更换其他子宫收缩剂。这种给药方案在有减少产后出血的前提下，降低了产妇血流动力学变化 和恶心呕
9、吐的发生率。应特别注意的是，对已经出现低血压、早期出血性休克、严重产后出血的 产妇，静脉注射较大剂量的催产素可导致血压急剧下降，心跳骤停，甚至死亡。19971999年间，英国有1例在蛛网膜下腔阻滞麻醉下行剖宫产术的产妇，使用催产素10 U导致产妇死亡14 ； 20052007年间，南非有2例产妇因使用催产素死亡，其中1例情况与英国产妇相似，另1例急诊行剖宫产术的产妇术中使用催产素10 U发生严重的心脏停搏，导致死亡15。1.2卡贝缩宫素卡贝缩宫素是合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，作用机制同催产素。静脉注射或肌内注射均可使子宫迅速收缩，2 min内达到一个明确强度，单次静脉注射卡贝缩
10、宫素对子宫的活性作用可持续约1 h。静脉注射卡贝缩宫素后常发生的不良反应包括恶心、腹痛、瘙痒、面红、低血压、头 痛和震颤，不常发生胸痛、呼吸困难、寒战和心动过速。2009年，加拿大妇产科协会修订了临床指南，使用100卩g卡贝缩宫素作为剖宫产术预防产后出血的一线药物16。但使用这个剂量有较高的低血压发生率，因此要寻求一个临床有效又能减少不良反应的剂量。2010年Toronto团队随机研究比较卡贝缩宫素80、90、100、110、120卩g来确定95%的有效剂量（ED95）,并未发现有效性和不良反应有所区别，有55%的产妇发生低血压，不能确定卡贝缩宫素的ED9517（二次文献吗？）。2011年该团
11、队进行的另一项研究比较卡贝缩宫素20、40、60、80、100卩g来确定ED95，仍未发现有效性和不良反应有所区别，有42.5%的产妇发生低血压，依然不能确定卡贝缩宫素的ED95，认为可以对更小剂量进行研究18（也是二次文献吗？） 。2012年Khan等19采用序贯研究方法，对40例行择期剖宫产术的健康产妇在胎儿娩出后给予卡贝缩宫素确定ED90。初始剂量10卩g,递增或减剂量5卩g。麻醉医师、产科医师、产妇对用药情况均不知情。产科医师在给药5 min内每分钟评价子宫收缩强度，子宫收缩强度不满意可以给予额外的宫缩剂。该研究得出卡贝缩宫素的ED90为14.8卩g （ 95%CI为13.715.8卩
12、g）。37例产妇（92.5%）获得了满意的宫缩强度，2例产妇（5%）术后24 h内需要使用额外的宫缩剂，低血压（收缩压降低大于基础值的20%）的发生率为37.5%。2013年Rossela nd等采用随机、双盲、对照的研究方法，将76例行择期剖宫产术的产妇分为 3组，胎儿娩出后分别静脉注射催产素 5 U、卡贝缩宫素100卩g或0.9%氯化钠溶液，通过动脉有创测压分析药物对产妇 血流动力学、子宫收缩强度、不良反应发生率和失血量的影响。催产素组平均动脉压下降 28 mmHg （95%CI为2234 mmHg ）,在给药后80 s （95%CI为7189 s）达到最低值；卡贝缩宫素组平均动脉压下降2
13、6 mmHg（95%CI为2031 mmHg ）,在给药后63 s （95%CI为5572 s）达到最低值。这些改变持续约2.5 min。虽然卡贝缩宫素组反应轻微，但与 0.9%氯化钠溶液组比较，差异有统计学意义。催产素组与卡贝缩宫素组的收 缩压在给药5 min后下降，约1 h后恢复至基础值；3组的心率和心输出量均增加；催产素组和卡贝缩宫素组 的每搏量增加，但0.9%氯化钠溶液组没有改变。因此得出结论，催产素与卡贝缩宫素在子宫收缩强度、血 流动力学改变、不良反应发生率和失血量方面的差异无统计学意义；由于0.9%氯化钠溶液组的每搏量没有改变，质疑了子宫收缩产生自体输血的传统理论。1.3卡前列腺素
14、（商品名欣母沛）卡前列腺素属于前列腺素 F2a的衍生物，需4 C冷藏以防自动降解，仅用于肌内注射或子宫肌内注射，禁止静脉注射。前列腺素是一系列广泛存在于体内的不饱和脂肪酸，具 有多种生理生化功能，对血管、支气管、子宫、胃肠平滑肌收缩和胃酸分泌都有作用，还可影响血小板和 内皮细胞的功能。其止血机制主要是通过增加细胞内钙离子浓度，使子宫平滑肌收缩力增强，由于其为钙 离子载体，可将钙离子携带入细胞内，直接增加钙离子通过肌细胞膜的回流量，并促使肌质网释放钙离子 以增加细胞内钙离子的浓度；卡前列腺素还可通过抑制腺苷酸环化酶，阻断环磷酸腺苷（CAMP ）形成，从而使肌质网膜蛋白与钙离子结合减少，使细胞质钙
15、离子浓度增加，进入肌细胞内的钙离子与肌动蛋白、 肌球蛋白结合，引起子宫收缩，对子宫壁上的血管起压迫止血作用；同时，卡前列腺素也能直接刺激缝隙 连接形成，诱发平滑肌收缩。卡前列腺素通过上述作用机制增加子宫平滑肌张力，使子宫内压力升高，宫 腔内开放的血窦和血管迅速闭合，子宫肌肉收缩可在胎盘附着部位发挥止血作用，尤其是子宫下段，从而 达到迅速止血的目的。卡前列腺素的单次肌内注射剂量为250卩g,约1530 min达到高峰，维持12 h。卡前列腺素单次给药能有效预防和治疗产后出血，必要时可在1590 min后重复使用，总量可高达2 mg。卡前列腺素的不良反应包括支气管痉挛、血压升高、呕吐、腹泻和体温升高。卡前列腺素会增加体循环和肺循 环的阻力，使心输出量和平均动脉压升高。肺部不良反应主要是支气管收缩和低氧血症，患有气道反应性 疾病的产妇使用此类药物时应特别注意可能出现严重甚至致命性的支气管收缩，除常规监测外，还应监测 产妇的氧合情况和呼吸音。卡前列腺素禁用于患有心脏疾病和肺动脉高压的产妇。1.4卡前列甲酯栓（商品名卡孕栓）卡前列甲酯栓是前列腺素 F2a的衍生物，5 min内即对子宫产生兴奋作用，半衰期为30 min , 23 h血药浓度达峰值，可持续作用 6 h，且个体差异小。卡
