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1、III抗结核病药物的3D-QSAR定量结构性质关系研究摘 要采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)和基于虚拟蛋白质受体原子探针的分子表面随机采样分析(RaSMS)对25个查耳酮类抗结核病药物进行定量构效关系(QSAR)研究。运用多元线性回归(Multiple linear regression, MLR)及偏最小二乘回归(partial least square regression, PLS)建模，同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行了深入分析和检验。采用3D-HoVAIF 的MLR及PLS建模的复相关系数(Rcum2)、留一法(leave-one-out, LO
2、O)交互校验(cross-validation, CV)复相关系数(QLOO2)和外部样本校验复相关系数(Qext2)分别为0.984、0.920、0.808和0.998、0.975、0.903；采用RaSMS分别为 0.975、0.914、0.764和0.926、0.905、0.829。结果表明，3D-HoVAIF和RaSMS都有较好表征抗结核药物分子结构信息，因而能建立具有良好稳定性和预测能力的QSAR模型。关键词：体外抗菌活性，抗结核病药物，三维全息原子场作用矢量，比较分子/虚拟受体相互作用分析法，定量构效关系Anti-TB drugs by 3D-QSAR Quantitative S
3、tructure-Property Relationship StudyABSTRACTA newly developed three-dimensional holographic vector of atomic interaction field (3D-HoVAIF) and Protein-based virtual surface receptor molecule atom probe analysis of random sampling (RaSMS) were used to describe the chemical structures of 25 Chalcone a
4、s antituberculosis agents. Here quantitative structure activity relationship (QSAR) models were built by Multiple linear regression （MLR） and partial least square regression (PLS). The estimation stability and generalization ability of these models were strictly analyzed by both internal and externa
5、l validations. When use 3D-HoVAIF, the correlation coefficient (R2) of established MLR and PLS， leave-one-out (LOO) cross-validation (CV), predicted values versus experimental ones of external samples were 0.998、0.975、0.903 and 0.926、0.785、0.785, respectively. When use (RaSMS), the results were 0951
6、、0.914、0.829 and 0.928、0.905、0.764. The results indicated that results of PLS here had favorable estimation stability and good prediction capabilities. Satisfactory results showed that 3D-HoVAIF and RaSMS could preferably express information related to biological activity of anti-tuberculosis drug.K
7、EY WORDS: in vitro antibacterial activity, anti-tuberculosis drug, three-dimensional holographic vector of atomic interaction field, quantitative (3D-HoVAIF), Protein-based virtual surface receptor molecule atom probe analysis of random sampling (RaSMS), structure-activity relationship (QSAR)目 录摘 要I
8、ABSTRACTII1 引 言11.1 结核病和抗结核病药物简介11.1.1 结核病简介11.1.2 抗菌活性11.1.3 抗结核病药物的发展历史11.1.4 抗结合药物回顾21.1.5 抗结核新药研究开发的现状21.2计量化学简介41.3 计算机辅助药物分子设计的基本理论与方法51.3.1 计算机药物辅助设计的基本理论51.3.2 常用的计算机辅助药物设计方法51.4 定量构效关系研究51.4.1 定量构效关系研究的基本理论51.4.2 定量构效关系研究的发展61.4.3 定量构效关系研究的意义71.4.4 定量构效关系的研究现状72 原理与方法92.1 三维全息原子场作用矢量(3D-HoV
9、AIF)的基本概念及相关计算92.2 基于虚拟蛋白质受体原子探针的分子表面随机采样分析(RaSMS)的基本概念及相关计算162.2.1 蛋白质受体原子探针162.2.2 虚拟受体可及表面172.2.3 药物分子中常见原子分类182.2.4 探针原子与药物配体的作用模式182.2.5 RaSMS实现过程192.3 多元线性回归原理202.4 偏最小二乘法原理213 模型的建立与检验233.1 数据采集233.2 变量筛选243.3 多元线性回归建模253.3.1模型的建立253.3.2 模型的检验273.4 偏最小二乘建模283.4.1 模型的建立283.4.2 模型的检验314 结论34致 谢
10、35参 考 文 献3657抗结核病药物的3D-QSAR定量结构性质关系研究1 引 言1.1 结核病和抗结核病药物简介1.1.1 结核病简介结核病(tuberculosis, TB)是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的感染性疾病，可侵犯全身各器官，以肺结核最为多见。它是一种发展缓慢、如果不加治疗能导致长期健康不良及死亡的疾病。结核病在过去被称为“痨病”。它是由于感染结核杆菌而引起的一种慢性传染病。它传染性强，散播面广，而且不分地域、季节均可能发生。结核病主要是通过空气传播的呼吸道传染病，此外还可以通过消化道、皮肤、胎盘和生殖器等途径传染。对人类来
11、说，普遍对结核菌易感，但感染后是否发病决定于结核菌的毒力、数量以及人体抵抗力。尤其是人体的抵抗力减退，就容易发生结核病1。全球有1/3人口感染了结核杆菌，其中99%的结核病死亡者分布在发展中国家。患病率高、死亡率高、耐药率高、年递降率低是结核病近年的疫情特征。100多年以来，虽有不少抗结核病药物被发现，但每年仍有30万人死于结核病，其中主要是1455岁的青年和中年人。近几年，结核发病率有上升趋势。据专家预测，如不采取有力措施，未来10年内全球将有3000万人死于结核病。全球每年有1%的人被结核杆菌感染，现有活动性肺结核病人2000万，每10秒钟就有1人死于结核病，每4秒钟就有1人患上结核病。我
12、国现有活动性肺结核病人600万，每年因结核病死亡25万人。1.1.2 抗菌活性抗菌活性是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外抑菌试验和体内实验治疗法测定。体外抑菌实验对临床用药具有重要参考意义。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度为最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）。以杀灭细菌为评定标准时，使活菌总数减少99%或99.5%以上，称为最小杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）。在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需MIC，分别称为MIC50及MIC90。抗菌药的抑菌作用和杀菌作用
13、是相对，有些抗菌药在低浓度时呈抑菌作用，而高浓度呈杀菌作用。1.1.3 抗结核病药物的发展历史最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核23个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼(INH)后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程一年半至两年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换
14、为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1)，俗称“老三化”。20世纪70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。1.1.4 抗结合药物回顾自1944年发现链霉素，20世纪5060年代发现异烟肼与利福平以来，相继有多种抗结核药问世。根据抗菌作用强弱可分为:1)具有杀菌作用的药物。如异烟肼、利福平、链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等。2)具有一定杀菌作用的药物。如氧氟沙星、左氧氟沙星等喹诺酮类抗菌药。3)具有抑菌作用的药物。如乙胺丁醇、环丝氨酸、对氨基水杨酸等。按临床应用可分
15、为一线与二线抗结核药。前者有异烟肼（NH）、利福平（RFP）、链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EB）；后者有乙硫异烟胺（ETH）、卡那霉素（KM）、环丝氨酸（CS）、卷曲霉素（CPM）、氨硫脲（TBL）、对氨基水杨酸（PAS）、氧氟沙星（OFLX）2。1.1.5 抗结核新药研究开发的现状近年来抗结核药物的研究开发获得进一步的发展，发现了一些有苗头的新化合物，开发的前景也很广阔。1) 利福霉素类利福喷丁于1998年在美国获得批准用于治疗结核病。利福布丁获准用于HIV合并结核病不能应用利福平的患者。苯并口恶嗪利福霉素(rifalazil, KRM-1648, RLZ)比利福平具有更强
16、的杀菌作用，对结核分枝杆菌的MIC比利福平强64倍，而半衰期长60h，在小鼠结核病治疗实验中RLZ加吡嗪酰胺的联合灭菌效果可与异烟肼与利福平的联合治疗效果相比拟，而在停药后复发率更低。现进入期临床研究。但利福霉素类药物存在交叉耐药性，且有动物实验结果表明它们均对MDR-TB无效。2) 氟喹诺酮类(FQs)研究发现本类中第三代、第四代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分枝杆菌活性，对非结核分枝杆菌亦有作用，目前环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等成为治疗MDR-TB的主要选择药物。莫西沙星(moxiflox acin) ( MIC 0. 25 Lg/ ml)3、加替沙星(gatiflox acin) (0.
