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1、聚合物纳米药物载体近年来，纳米药物载体越来越多的应用于癌症的治疗。纳米药物载体利用体内 EPR 效 应有效提高抗癌药物在肿瘤组织和细胞内的局部药物浓度，达到靶向递送、可控给药的目的， 从而降低毒副作用。纳米药物载体分为两大类，一类是有机药物载体，包括脂质体、胶束、 树状大分子等，另一类是无机药物载体，包括纳米金、磁性纳米粒、碳纳米管（图 1）等。 药物载体可以利用物理包封或者化学键连接的方法将化疗药物递送至肿瘤区域，并主动/被 动靶向肿瘤细胞。与小分子药物相比，纳米药物具有以下优势：（1）提高疏水性药物的溶解 性，降低给药过程中助溶剂的副作用；（2）细胞通过内吞方式吸收，提高药物的利用率；（3
2、） 延长药物的半衰期，提高有效血药浓度的持续时间（；4）经功能基团修饰后可实现靶向递药， 减小用药剂量，降低药物毒副作用；（5）有效消除体内特有的血脑屏障、细胞生物膜屏障对 药物摄取的限制，使药物有效到达病灶、提高药物疗效；（6）通过某些环境响应的化学键实 现药物控释，改善药物的药代动力学；（7）可逆转肿瘤细胞对小分子药物的多药耐药性。图 1 常见的纳米药物运载体系LljwwmePolymeriiG nnDpartiFe Drug moleclilleGarbon ndnotubeMagnetic nanDparticle目前，具有良好生物仿真特性的聚合物因其良好的生物相容性和广泛的结构变化被
3、广泛 用作药物递送系统中。聚合物纳米药物是一种通过化学键将聚合物或药物相连的纳米制剂, 进入体内后利用外源性或内源性变化使化学键断裂并释药至靶部位的智能药物递送系统。过 去几十年来，聚合物纳米药物为癌症治疗做出重要贡献。表 1 为目前上市或用于临床研究 的聚合物纳米药物。其中研发较为成熟的新型纳米制剂有聚合物胶束（例如GenexolPM21 和NK105）和聚合物纳米粒（例如CRLX101, BIND014和AZD2811Accurin24）。虽然聚合物载体可有效降低药物的毒副作用,提高药物生物利用率，但有些载体有降解过快或过慢、 可修饰端基少等问题。因此，设计合成功能型、性质优良的聚合物载体
4、越来越成为纳米药物 的研究热点。1 聚合物纳米药物载体Ringsdorf于1975年提出了聚合物药物的设想，即通过共价键将小分子药物键合到聚合 物载体上（图 2）。聚合物载体具有安全、无毒、稳定、可生物降解、生物相容性好等特点， 并可以按照需求进行多样化结构设计和修饰，更便捷的实现药物可控释放。一般来说，聚合 物药物载体分为多糖类、聚氨基酸类和聚酯类。图 2 聚合物纳米药物载体Poiyrmnc MicellePuljflTWricChendrirnerPoiynw-DrvgPcHymeirlc Core*V/* Polymeric Corona Therapeutic Load T雷 fgel
5、l旳 Ligritl表 1 目前应用于临床研究或已上市的聚合物纳米药物Grneirii： rariiw ndi*r ptupriKrliir)Mil宕NiiniMlimjLijE pLii&irniActivtf pIsirniaDfuiik.-al iniHEididniChlHlrT LVpt喘GUI百Liconkil ilciiwjbicin(Di!iLKHiJftjblCin.H IV-rcfciteJ Knp(n arEixiniii, rMiPiJIjiiiirrK mirclk*PdLlklillBtr鬧 mi比匸r ml KSCLLApprd. 祜Bki隔1LiifXisu-i
6、TEil Ci国pldliii (I ipupIdiiEi jCiplrilinNSCLCPf-MwllENK-l-05Fdl).riierk- miifllvFM-lkmlor mrnrrflS twsil ltmiimPf-Me|CEIXIDIIcaftriMtaiHS5t：LC.t7Ksiffllc 冷nal ceil miTirw曲 and rvvujTcrt uaruiL lub-d or pcntenLTi 1 cunT卩际LI13LMMM4JbMA-kJ|；dm pttl kiTKih. iNPNSClAkrdELKJt：PbdX U1 fR-lHicdn.1； p ilyuic
7、rw NFnkmiK.lri|pdc：ScIhiI IWTKunIIthm: IK JLKQSRf M21.1聚酯类纳米药物载体聚酯是一类可生物降解的高分子材料,由于其结构特殊，使其具有快速降解的特点，已 成为一类炙手可热的生物医用高分子材料。相对于其它聚合物纳米药物载体，它的结构简单， 主链通过酯键相连，其降解产物多为结构简单的小分子物质，在体内经过代谢后极易转化为 水和二氧化碳排出体外，不会带来毒副作用，能够用作药物缓释体系。目前已被FDA认证用作药物载体的脂肪族聚酯有聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）等。PLGA是一种由不同比例羟基乙酸和乳酸混聚而成
8、的聚合物，进入体内后可降解为人体 新陈代谢中间产物乳酸和羟基乙酸。PLGA结构中两种单体摩尔比为1： 1时降解速率最快， 而通过调整单体比例可以改变 PLGA 的降解速率，可适用于携带半衰期短、生物利用率低 需多次给药的药物，实现体内几周或几个月内药物的缓释。因此，PLGA是具有潜力的药物 控释材料，进一步通过修饰各种功能基团可实现PLGA携带药物高效靶向肿瘤细胞的目的。 目前 Guiford 公司开发的 PLGA 包载紫杉醇纳米粒已经获得临床 I 期研究结果，显示其 缓释特性良好，具有良好的抑制卵巢癌的作用。此外，GupteA等人利用PLGA包裹紫杉醇 和五氟尿嘧啶制备纳米粒，分析其对转移乳
9、腺癌的疗效，研究显示同时包封两种药物可以使 五氟尿嘧啶的包封率上升 10%，并且获得更好的药物控释效果。 Zhou 等人设计了一种 pH 敏感 PLGA-Phis-PEG 共聚物，自组装形成纳米粒后将曲妥珠单抗通过点击化学修饰到纳米 粒上。当pH降到6.2时可使曲妥珠单抗从亲水PEG层中弹出并发挥作用，与此同时药物 释放速率也因纳米粒解体得到有效提高。PLA 是通过乳酸直接缩聚得到丙交酯后开环聚合而来的一种无毒生物医用材料，降解 产物为6-羟基己酸，因此在医用生物材料方面具有很大的应用价值。第一个FDA认证的胃 肠外缓释制剂Lupron Depot是以PLA为载体的纳米制剂。但因其亲水性差，结
10、晶度高，需 要与亲水链段共聚形成嵌段共聚物后使用具有更好效果。由PEG和PCL共聚后包载PTX 形成的纳米制剂 Genexol-PM 是目前在美国进行治疗乳腺癌临床二期实验的药物。 Qi 等人 通过制备 PEG 修饰的 PLA-PTX 纳米粒可有效提高 PTX 的水溶性和体内抗肿瘤效率。将 PLA-PEG与十八胺结合形成具有电荷反转功能的的纳米粒（表面电荷大约 35mV）,与 PLA-PEG纳米粒相比，在体内能快速的被Hela细胞摄取。此外，利用阳离子脂质修饰PLA 纳米粒，可以用于递送SiRNA，Xu等人构建一种同时含有阳离子脂质和两亲性物质的可生 物降解mPEG-PLA聚合物，用于递送Si
11、RNA。SiRNA吸附于亲水层，药物被包封在疏水 核中，实现药物和基因的共递送。PCL是一种-己内酯为单体开环聚合而成的聚酯类化合物。Liu等人采用细胞免疫法研 究PCL对NK细胞及免疫相关细胞活性的影响，发现PCL对免疫相关功能无显著性影响。 但是，PCL疏水性较强，降解速率慢（在体内完全吸收和代谢需一年），因此单独应用PCL 情况较少，应用前一般需要通过与其它酯类化合物共聚改性，制备得到嵌段共聚物后应用于 药物运载体系中。Li等人利用PEG修饰PCL后与介孔二氧化硅结合，制备出粒径小于30nm 的稳定纳米粒，通过将荧光分子连接到纳米粒上实现诊疗一体化的目的。体内实验证实其具 有良好的抗肿瘤
12、活性及安全性，荷瘤小鼠在给药期间体重并无明显变化。 Zhang 等人设计 了一种聚（N-异丙基丙稀酰胺）-胆酸-聚已内酷（PNIPAAmCA-（PCL） 3 ）星型胶束，甲氨蝶吟 作为药物包载于以PCL为核，PNIPAAm为壳的结构中。当温度升高时，亲水链段收缩导致 胶束解体，可有效释放甲氨蝶吟。Asadi等人通过制备PCL-PEG-PCL嵌段共聚物包载五氟 尿嘧啶，载药率超过 90%，并提高了药物的生物利用率，通过体内抗肿瘤活性研究证实其 具有良好的抑制肿瘤生长的作用。除了上述研究较为成熟的聚酯类聚合物，一些新颖的聚酯类聚合物如聚原酸酯、聚乙交 酯、B-羟基丁酸脂等也逐渐应用于药物控释体系。
13、聚酯类聚合物虽然都具有生物相容性好、 无毒等特点，但存在如可修饰基团较少、溶解性较差等缺陷。因此，设计一种兼具生物相容 性好、可降解性好、水溶性好、易修饰的聚合物用作药物载体成为当下研究者们研究的重点。1.2 聚氨基酸类纳米药物载体聚氨基酸是一种性能和结构与天然蛋白质相近的新型生物可降解聚合物材料，通过自组 装可以产生a-helix或卩-sheet等二级构象，具有较好的生物相容性，并且无免疫原性。聚氨 基酸的合成方法主要是由氨基酸环内酸酐开环制备而来，而氨基酸环内酸酐是由一种或多种 侧链基团被保护的单体氨基酸制备而来。聚氨基酸可经人体内酶或者水解反应降解为氨基酸 小分子并被吸收和排泄。除了具有
14、优异的生物相容性，氨基酸分子还具有多个易修饰的活性 位点。不同的聚氨基酸具有不同的侧链，通过修饰侧链基团可以使载体具备亲疏水性能、酸 碱性质等，达到药物可控释放的目的。聚氨基酸材料在生物医药领域已经被广泛应用，目前 常用的药物载体有聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚苯丙氨酸等o Prompruk小组利用PEG作为亲水 链段，以天冬氨酸及苯丙氨酸作为疏水链段制备出纳米胶束，药物通过静电吸附作用与天冬 氨酸结合，达到了药物可控释放的目的。此外，PEG与聚氨基酸共聚后载药形成的共聚物 NK105 已进入临床研究，将紫杉醇通过疏水作用负载在载体内部，经过注射后体内的血药 浓度可以稳定的维持72h o聚氨基酸在提高抗肿瘤药物稳定性的同时降低了在体内的不良反应；但因为许多药物与 聚氨基酸是通过共价键结合的，而对于每种药物均需设定适用于该药物的特定的反应条件， 在实施过程中增加了难度，因此化学偶联的具体应用受到了许多限制。1.3 多糖类多糖在生物界分布广泛，是构成生命的基本物质之一，作为多种生物的生理活性物质而 存在。自然界中的多糖主要分为植物多糖、动物多糖、真菌多糖和人工合成多糖。临床上多 糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒等功效，常辅助抗肿瘤药物治疗癌症。过去几年中，多糖 类纳米药物载体被用于肝癌的靶向抗肿瘤治疗。目前用于抗肿瘤药物载体的多糖有葡聚糖、 普鲁兰多糖、透明
