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1、顺 序 号05004715类 别A申报学科代 码 1C03010502广东省自然科学基金自由申请项目重点博士启动申 请 书项 目 名 称：多巴胺受体对吗啡诱导的信号传导和基因表达的调控作用申 请 者：张 璐所 在 单 位： 南方医科大学（原第一军医大学）基础部邮 政 编 码： 510515通 讯 地 址： 广州同和南方医科大学申请者电话： 020-61640114-89103传 真： 020-87705671电 子 邮 件： 申 请 日 期： 2005-3-5广 东 省 自 然 科 学 基 金 管 理 委 员 会 二一 年 制填 报 说 明 一、填写申请书前 ，请先查阅广东省自然科学基金有关项
2、目申请办法及规定。申请书各项内容 ，应实事求是，逐条认真填写。表达要明确、严谨，字迹清晰易辨。外来语要同时用原文和中文表达 。第一次出现的缩写词 ，须注出全称。二、申请书请用A4复印纸，于左侧装订成册。第三页起各栏空格不够时，请自行加页 。一式八份（至少一份为原件），由所在单位审查签署意见后，按申报通知送广东省自然科学基金管理委员会办公室 。 三、封面右上角“顺序号”由各单位根据广东省自然科学基金管理委员会办公室的要求填写；“项目类别”栏由申请者填写, 申请“省自然科学基金自由申请项目”此栏为“A”, “省自然科学基金重点项目”为“C”，“省自然科学基金博士启动项目”为“D”。一、简表研究项目
3、情况名称多巴胺受体对吗啡诱导的信号传导和基因表达的调控作用类别A. 自由申请项目研究类型A. 基础研究C. 重点项目AB. 应用基础研究AD博士启动项目申报学科名称1神经毒理学代码1C03010502名称2分子神经生物学代码2C010601申请金额6万元研究期限2006年1月至 2007年12月所用实验室实验室全称南方医科大学广东省功能蛋白质组学重点实验室实验室类别A. 国家重点B. 部门开放实验室编号C. 省重点实验室C申请者情况姓名张璐性别A. 男身份号码44011119701216882x民族名称汉B. 女B代码01专业技术职务名称副教授学位A.博士B.硕士C.学士最终学位授予国国(地区
4、)名中国其他身份A. 院士B. 博士生导师C. 在站博士后D. 留学回国人员D代码012A代码156所在单位全称南方医科大学（原第一军医大学）代码51051501系(所)基础部项目组情况主要成员（不含申请者）姓名身份证号码专业技术职务所在单位全称及代码项目中的分工签章人员统计总人数高级中级初级在站博士后在读博士生在读硕士生参加单位数411121研 究 内 容 和 意 义摘 要 阿片类毒品成瘾的核心问题是长期使用阿片类药物后，中枢神经系统产生可塑性变化，而这种可塑性变化的基础是基因和分子水平的变化。本研究针对阿片类毒品成瘾时细胞内信号传导通路和基因诱导表达的变化，应用D1与D3多巴胺受体基因敲除
5、小鼠模型，采用分子生物学、细胞生物学、免疫组织化学等综合性手段研究阿片类药物吗啡对MAPK信号传导通路的激活作用，并对D1和D3多巴胺受体在吗啡诱导的MAPK信号传导通路、早期反应基因c-fos和CREB、晚期反应基因表达中的调控作用进行系统研究，从而在分子水平上阐明阿片类毒品成瘾的发生机制，为该领域的基础研究和临床治疗提供新的理论和方法。主题词（主题词应反映研究内容，主题词数量不多于三个，各主题词之间以逗号分隔）多巴胺受体，吗啡，基因表达简 表 填 写 要 求一、简表内容必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字。简表中所有代码，以国家自然科学基金规定的代码为准填写。二、凡选择性栏目，将相
6、应提示符、等之一填入该栏的右下角。三、部分栏目填写要求：项目名称应确切反映研究内容和范围，最多不超过个汉字（包括标点符号）。基础研究指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动。应用基础研究指有广泛应用前景,但以获取新原理、新知识、新方法为主要目的的研究。申报学科申请项目所属的最基础学科。 如涉及多学科可填写两个，先填写主学科。申请金额以万元为单位，用阿拉伯数字表示。研究期限研究期限一般从申请的次年月算起。终止时间为完成年度的月。所用实验室系指研究项目将利用的实验室。留学回国人员指在国外取得学位或访问学者一年以上的回国人员。所在单位名称及代码按单位公章填写全称。首次申请广
7、东省自然科学基金的单位，尚未编入单位代码，其代码应向广东省自然科学基金管理委员会办公室申请后填写。参加单位数指研究项目组主要成员所在单位数，包括主持单位和合作单位(合作者所在单位)，以阿拉伯数字表示。项目组主要成员指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作用的人员，本人应在申请书上亲自签名。 二、立论依据1目的意义吸毒是全世界广泛关注的问题。据公安部门的最新资料，我国登记在案的吸毒人数达105万人，但实际人数远远高于此。广东省吸毒现象在全国较为突出。至年底，广东省累计登记在册的吸毒人员达万人，这些吸毒人员一年至少吸掉亿元。在我国，毒品问题主要是海洛因等阿片类（opi
8、ate）毒品，因此开展对阿片类毒品成瘾机理的研究，寻找有效的治疗阿片成瘾的药物，具有深远的社会意义。毒品成瘾(drug addiction)指不择手段、不记后果地强制性地获取、使用某种毒品(drug)。阿片成瘾的形成是一个综合性的过程，受多种因素调控，既受心理性的、社会性因素影响，也受基因遗传性因素影响。阿片成瘾一旦形成，即可能成为一种终生性的状态。成瘾者不择手段地攫取(crave)毒品，具有极高的复发性(relapse)，甚至在戒断(abstinence)多年后仍有可能复发(relapse)，造成很大的社会问题。阿片成瘾的形成是一个循序渐进的过程，在此过程，机体在分子、细胞学水平发生了代偿性
9、变化，进而导致成瘾的一系列症状（Koob et al, 1998; White and Kalivas, 1998; Nestler, 2001; Hyman and Malenka, 2001; Laakso et al, 2002）。阿片类药物成瘾的核心问题是长期使用阿片类药物后，中枢神经系统产生可塑性变化，而这种可塑性变化的基础是基因和分子水平的变化。激活多巴胺系统是包括阿片类、可卡因在内的多种毒品成瘾性的共同神经生物学特点。多巴胺受体在毒品介导的基因表达调控中发挥重要作用。以往关于多巴胺受体与成瘾性的关系多集中在可卡因类毒品，对于多巴胺受体在阿片类毒品成瘾性中的分子机制尚不甚明了。本研
10、究拟应用D1与D3多巴胺受体基因敲除动物模型研究多巴胺受体对阿片类毒品诱导的细胞内信号传导及基因表达的调控作用，它有两方面的意义：一方面是探讨阿片类毒品作用下细胞内信号传导及基因表达变化，为阿片类成瘾提供分子机制；另一方面探讨不同多巴胺受体亚型对细胞内信号传导及基因表达的作用，可进一步在分子水平上阐明多巴胺受体在阿片成瘾中的作用，为该领域的基础研究和临床治疗提供新的理论和方法。2国内外研究现状多巴胺信号通路与多巴胺受体 神经解剖学基础：机体包括三条多巴胺传导通路：黑质纹状体通路(nigrostriatal pathway)，起源于中脑黑质(substantia nigra)的多巴胺合成神经元，
11、投射到远侧纹状体尾壳核（dorsal striatum,caudoputamen）该通路主要参与感觉传动的协调与运动的起始，该通路的退行性变化可导致Parkinson疾病；中脑边缘(mesolimbic)多巴胺通路, 起源于腹侧背盖区(ventral tegmental area, VTA), 主要投射到腹侧纹状体伏核(nucleus accumbens, Nac)，该通路主要参与动机(motivation)行为； 第三条通路中脑皮质(mesocortical) 多巴胺通路起源于VTA，投射到前大脑皮质区(prefrontal cortex)，该通路与学习和记忆有关。神经生物学共点： 激活中脑
12、边缘系统多巴胺系统是多种毒品成瘾性的共同神经生物学特点。在毒品的作用下，腹侧背盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元的放电活动增强, 从而导致伏核区(nucleus accumbens, NAc)及其他一些神经核的多巴胺释放增强。并且，不同的药物有其相对独特的特点：可卡因(cocaine)主要作用于突触前多巴胺转运体(transporters)，从而使得突触间隙的多巴胺素显著增高；而阿片类(opiate)毒品通过抑制腹侧背盖区的g-氨基丁酸能(GABA)神经元，从而使得NAc的多巴胺释放明显升高，影响多巴胺传导通路的功能。多巴胺受体：迄今，已克隆出5种多巴胺
13、受体，分为两大类：D1 类和D2类。D1 类受体包括D1和D5受体，而D2类受体包括D2、D3和D4受体。D1类受体与激动型Gs蛋白结合，激活酰苷环化酶及增高cAMP含量；而D2类受体与拮抗型Gi蛋白结合，抑制酰苷环化酶及降低cAMP含量。D1 多巴胺受体是体内分布最广泛的受体，主要分布于纹状体、伏核与嗅球，同时在边缘系统、下丘脑与丘脑中也有表达。D3 多巴胺受体主要分布于NAc，嗅球与Calleja岛，同时在CPu也有一定的表达。多巴胺受体与毒品诱导的基因表达调控阿片类、可卡因等毒品通过多巴胺受体影响细胞内信号传导通路，而影响基因的表达，这些基因表达的变化参与神经元可塑性(neuron pl
14、asticity)的形成，并最终导致成瘾后行为学上的改变。在分子水平上，这种量变到质变是个多步骤过程。早期反应基因(immediate early gene, IEG)的诱导表达: 单一毒品注射即可在短时间内诱导早期反应基因表达。fos与jun家族编码早期反应基因。Fos家族包括c-Fos, FosB, Fra-1, Fra-2；Jun家族包括c-Jun, JunB 和JunD。Fos与Jun家族蛋白形成二聚体活化蛋白1(activator protein-1, AP-1)，AP-1进一步与靶基因调控区中相应的AP-1位点结合，调节基因的转录。多巴胺受体参与毒品成瘾性的发生与发展(Xu et al., 1994a; Xu et al., 1994b; Xu et al., 1997; Xu et al., 2000; Carta et al., 2000; Caine et al., 2002)。并且，
