阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的研制

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1、阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的研制阿莫西林克拉维酸钾（AMC）为广谱抗生素与酶抑制剂的复合制剂，临床广泛 应用于敏感菌引发的上、下呼吸道感染、泌尿系统感染以及皮肤和软组织感染等。 本课题所用参比制剂是由英国葛兰素史克（GSK）公司研制开发的阿莫西林克拉 维酸钾片（2:1），规格为0.375 g,该产品非常稳定，在生产和储存过程中杂质含 量并未明显增加，目前在国外临床上广泛应用。目前该原研制剂未在中国上市，而国内大部分厂家生产的同种药品稳定性差, 储存一段时间后杂质含量明显增加，药品质量有待提高。本课题旨在研究不同处 方和工艺，制备一种阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片，进行体内外试验和质量考察， 以期符

2、合质量控制要求并在体内外和参比制剂一致。第一部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片处方工艺研究目的:筛选阿莫西林克 拉维酸钾薄膜衣片的最优处方和工艺，使其体外溶出曲线与原研相似。方法:将阿 莫西林、克拉维酸钾的原料药与适宜辅料混合均匀，经干法制粒后,压制阿莫西林 克拉维酸钾片芯。在已有片芯基础上，使用高效包衣机包备一层薄膜衣，最终得到成品片剂。以 溶出度为评价指标，筛选最优的处方，并确定最优的包衣增重。结果:根据处方筛选，确定阿莫西林克拉维酸钾片芯的最优处方为:阿莫西林 250 mg克拉维酸125 mg微晶纤维素230 mg交联聚维酮30 mg微粉硅胶（内加） 10 mg硬脂酸镁（外加）2 mg干法制

3、粒最佳参数:挤压压力为15 kg/cm2,送料速度为 910 rpm，挤压转速为 12 rpm，过 16 目筛网，取1640目之间的颗粒进行压片。压片参数:理论片重为695 mg,控制在680710 mg,采用16*8 mm胶囊型冲压制，硬度为1723 kg/cm2。薄膜层包衣处方:片芯200 g欧巴代10 g以100mL水为溶剂,包衣增重约为 3%包衣工艺的最佳参数:进风温度65oC锅体温度3540oC锅体转速7 rpm包衣液泵速24 rpm喷雾压力1 kg风机转速1800 rpm结论：阿 莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的制备过程工艺简单可行,重现性良好，自制制剂体 外溶出曲线与参比制剂具有相似性

4、。第二部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的质 量研究目的:对自制阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片进行质量控制研究，确保其安 全有效和质量可控。方法:建立HPLC法测定自制阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片含量的方法，用 HPLC法、荧光分光光度法和GC法等测定自制制剂中聚合物、脂肪胺杂质以及有 关物质的含量。结果:建立了 HPLC法测定阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片中主药的 含量,方法学考察结果显示专属性、线性关系、精密度、重复性和回收率均良好。对制剂中的聚合物、脂肪胺杂质以及有关物质进行考察，结果均符合限定要 求。结论:建立的阿莫西林和克拉维酸含量测定方法操作简便，耐用性好，三批自 制制剂的含量测定均符合要求并且

5、含量均匀。自制制剂中聚合物、脂肪胺杂质以及有关物质质量可控,符合规定限度。第 三部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的稳定性研究目的:研究自制制剂在温度、 湿度和光线的影响下随时间的变化规律,为药品的生产、包装形式及贮存条件等 提供依据。方法：以制剂外观、主药含量和有关物质含量为考察指标，进行影响因素试验 和加速试验来考察制剂的稳定性。结果:制剂于高温60oC下放置10天时不稳定, 而在40oC条件下各考察项目符合要求;制剂在90%和75%的高湿环境下放置10天均不稳定，说明本品对湿度非常敏感;制剂在强光4500 Lx条件下放置10天, 各考察项目均符合要求。加速试验六个月测定结果表明按原研制剂包装

6、条件包装，自制制剂的各项考 察项目比较稳定。结论:制剂容易受高湿和高温影响，因此在储存样品时要注意防 潮，避免置于高温环境中。第四部分阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片体内药动学研究目的:研究阿莫西林 克拉维酸钾薄膜衣片自制制剂与参比制剂在Beagle犬中的生物等效性。方法： 以Beagle犬为试验动物，建立HPLC法测定血浆中阿莫西林和克拉维酸的含量方 法学。采用两制剂双周期交叉设计进行药物动力学试验，记录并绘制两种制剂的药 -时曲线。最后利用DAS软件计算药动学参数，利用3P97软件进行生物等效性分 析。结果:建立了 HPLC法测定血浆中阿莫西林克拉维酸钾含量方法学，血样预处 理简单，具有很好的可

7、行性。自制制剂和参比制剂中阿莫西林的AUC0f8 分别为(30.422 1.347)和(31.526 1.181) mg/L*h,Cmax 分别为(11.425 0.568)和(11.6 0.517) p g/mL,Tmax分别为 (1.4170.204)和(1.5830.204) h;克拉维酸的 AUC0-分别 为(24.8810.673 )和(26.6880.949)mg/L*h,Cmax分别为(11.31 0.584)和(11.0930.514)p g/mL,Tmax分别为(1.1670.258) 和(1.0830.204) h。参比制剂与供试制剂中阿莫西林和克拉维酸的AUC0-8和 Cmax对数比值的90%可信区间均在80%125%置信区间内；ln(AUC0-8)和 ln(Cmax)经双向单侧 t 检验，t1Nt1-a (v)与 t2Nt1-a (v)同时成立。结论:阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片自制制剂与参比制剂生物 等效。