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1、韦格纳肉芽肿诊疗指南 【概述】韦格纳肉芽肿Wegeners granulomatosis，WG是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，韦格纳肉芽肿通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道的年龄范围在5 - 91岁之间发病，但中年人多发，40
2、50岁是本病的高发年龄，平均年龄为41岁。各种人种均可发病，根据美国Gary S. Hoffma的研究，WG的发病率为每30 000-50 000人中有一人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料。未经治疗的WG病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，WG的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明。【临床表现】韦格纳肉芽肿临床表现多样，可累及多系统。典型的韦格纳肉芽肿有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。1 一般病症 可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。病初病症包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下
3、降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。2 上呼吸道症大局部患者以上呼吸道病变为首发病症。通常表现是持续地流鼻涕，而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血、唾液中带血丝，鼻窦炎可以是缓和的，严重的韦格纳肉芽肿鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。图2，3咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。局部患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣。3 下呼吸道病症肺部受累是WG根本特征之一，约50%的患者在起病时既有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、
4、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的病症，及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，那么可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床病症。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30% 40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。4 肾脏损害大局部病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是WG的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型韦格纳肉芽肿，应警惕局部患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐开展至肾
5、小球肾炎。5 眼受累眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发病症。WG可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。6 皮肤粘膜多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点斑、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。7 神经系统 很少有WG患者以神经系统病变为首发病症，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。
6、8.关节病变 关节病变在WG中较为常见，发病时约30%的患者有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛。9. 其他 韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血；尸检时可发现脾脏受损包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成。泌尿生殖系统系统不包括肾脏，如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。 【诊断要点】 韦格纳肉芽肿的诊断时间平均为5 - 15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的，10%可长达5 - 15年才被诊断。为
7、了到达最有效的治疗，WG早期诊断至关重要。无病症患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺及皮肤小血管和类纤维蛋白变性，血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎，上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成，和肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。当诊断困难时，必要进可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前韦格纳肉芽促的诊断标准采用1990年美国风湿病学院ACR分类标准见表：1990年美国风湿病学院 (ACR)WG分类标准1鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或
8、血性鼻腔分泌物2胸片异常 胸片示结节、固定浸润病灶或空洞3尿沉渣异常 镜下血尿RBC5/高倍视野或出现红细胞管型4病理性肉芽肿性炎性改变 动脉壁或动脉周围，或血管动脉或微动脉外区有中性粒细胞浸润 符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道病症；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。【鉴别诊断】WG主要与以下几种疾病鉴别：1 显微镜下多血管炎 (MP
9、A)：1993年以前将显微镜下多血管炎作为韦格纳肉芽肿的一个亚型，目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA阳性是MPA的重要诊断依据，60-80%为髓过氧化物酶MPO-ANCA阳性，在荧光检测法示外周型p-ANCA阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。2 Churg-Strauss综合征 (CSS)：有重度哮喘；肺和肺外脏
10、器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS那么不多见。韦格纳肉芽肿病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。3 淋巴瘤样肉芽肿病：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。4 肺出血-肾炎综合征 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫
11、性肺泡出血及肾小球肾炎综合症，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。5 复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验检查ANCA阴性。抗型胶原阳性【治疗】 治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学 (EBM) 显示糖皮质激素加环磷酰胺 (CYC) 联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，90%以上的患者在两年内死亡
12、，死因通常是呼吸衰竭或和肾功能衰竭。 1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mgkg-1d-1。用46周，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法；甲基泼尼松龙1.0 g/d 3天，第4天改口服泼尼松1.01.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。2、免疫抑制剂 1 CYC: 通常给予每天口服CYC1.5 - 2 mg/kg，也可用CYC 200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。对严重病例给予CYC 1.0g冲剂治疗，每3 4周一次，同时给予每天口服CYC100mg。CYC
13、是治疗本病的根本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反响，如骨髓抑制等。循证医学显示，CYC能显著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。 2 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤商品名依木兰为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代CYC。一般用量为1 4 mg.kg-1.d-1，总量不超过200 mg/d。，但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反响。如CYC不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。3 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量为10 25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如CYC不能控制可合并使用之。4 环孢霉素A(C
14、sA)：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3 5mg/kg/d。5 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2 3次口服，维持6 9月。6 丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白IVIG通过Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反响或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300 400mg/kg/d，连用5 7天。3、其他治疗1 复方新诺明片(trimethoprim
15、/sulfamethoxazole，SMZ Co)：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和CYC控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的WG患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为WG的死亡原因。2 生物制剂：新近临床研究发现TNF-受体阻滞剂(Infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel)与泼尼松和CYC联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用；对泼尼松和CYC治疗无效的患者也可试用TNF-受体阻滞剂，能收到理想的疗效，但最终疗效还需要更多的临床资料。3 血浆置换：对活动期或危重病例，可用血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其他免疫抑制剂合用。 4 急性期患者如出现肾衰那么需要透析，55% - 90%的患者能恢复足够的功能。 5. 对
