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1、厂房与设施的验证制药企业的厂房与设施(building and facilities)是指药品生产中所需的建筑物以及与工艺配 套的公用工程。公用工程是指除厂房以外各种生产所共用的其他设施.制药企业为了生产出高 质量的产品,必须在生产过程中防止污染和混药,或者将这种可能性降至最低程度。这样就必须 有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。其中包括：规范化厂房以及相配套的 空调净化处理系统、给排水系统、电气照明设施、洗涤与卫生设施、安全设施、氮气、氧气 等气体、蒸汽、热水及工艺用冷水等，这些厂房设施构成了药品生产所需的环境条件。厂房与设施是药品生产的根本条件，是实施GMP不可缺少的硬件.WH
2、O及各国的GMP都 强调了空调净化处理系统与洁净室在防止污染(微粒与微生物)方面的作用，因此,对综合性的 洁净技术体系中的洁净室的验证是本章讨论的重点。对洁净室性能的验证,并不只是符合GMP 法规；在我国，与医药工业规范化厂房有关的主要技术法规还有：洁净厂房设计规范GBJ 73 84),建筑设计防火规范(TJ 16 一 74).厂矿道路设计规范(T1 22 一 77),工业企业设计卫 生标准(TJ 36 一 79),采暖逆风空调设计规范(TJ179 一 75),采光设计标(TJ33 一 77),照明设 计标准(TJ 34 一 79),给水、排水设计规范(TJ 13 一 74)等等。药品质量是设
3、汁和生产出来的原则，决定了厂房设施的设计是一个十分重要的环节。对 设计的确认,是药品高质量形成的第一步。我国GMP (1998)第八条规定：药品生产企业必须有 整洁的环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和 辅助区的总体布局应合理,不得互相妨碍。这其中“整洁的环境”也包含了厂区外环境，实际 隐含了药厂选址的要求.从总体上说,制剂药厂最好选在气候适宜、空气清新、绿化多的城市郊 区，避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的区域。从国内一些制剂药厂 总体面积上看，以 150 亩左右较为合适；从总体布局上看，绿化面积与建筑面积的比例要适 当，生产区要与行政
4、、生活区分开，布局合理。药厂选址的前期工作,实际中,规划部门、主管 部门的专家们进行了论证，也可以看做是验证的一部分。对设计机构或设计人员的选择论证， 也应视为验证计划的一部分。第一节 厂房与设施验证约内容厂房与没施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物、空气处理系统、给排水系统、 电气设施、安全消防设施等公用工程。厂房与设施的验证的主要内容就是与药品生产有关的厂房设计与验收、空调净化系统的 设计与验证、给排水系统的设计与验收，等等.厂房与设施的验证程序包括了设计确认、安装确认、运行确认、性能确认以及仪器仪表 的校正监控，等等。一 厂房与设施的设计确认厂房与设施设计的基本出发点是符合GMP要求
5、及有关的技术法规。设计单位在初步设计 之后,耍组织工程技术、质量管理、工艺及生产管理、安全消防管理等专业人员对平面图及设 计说明书进行论证进行初步确认，待修改后形成正式文件报有关部门批准。二 厂房与设施的安装确认这里主要是指空调净化处理系统的安装确认，其中包括DOP检漏试验和洁净厂房的验收。空洞净化处理系统，又称净化空调系统或HVAC (heating ventilation and air conditioning，加热通 风与空气调节)系统，它是包括空气处理装置、空气输送和分配没备在内的一个完整的系统。 该系统能够对空气进行冷却、加热、加湿、干燥和净化处理,能消除传人房间的噪声,还能在运
6、行中自动控制和检测，甚至还能对空气进行消毒处理。洁净技木也称污染控制(contamination control)技术其内涵是：在对加工或处理对象的加工 处理过程中，由干污染物质的存在，会影响对象的成功率;而对到达对象表面的污染物质进行 控制后，能提高对象的成功率。这个有效控制污染物质（也包括加工或处理对象带有对人体有 害的污染物质需进行处理及隔离）的技术，称之为污染控制技术，或洁净技术.洁净技术涉及的 主要内容有:1）洁净室技术的研究与开发；2）洁净室各系统（壁板、吊顶、地板、消毒剂及消毒系统、净化空调系统）以及其他服 务系统（如洁净工作服、洁净室专用抹布等消耗品）的研究、开发、安装、运行及
7、管理；3）高纯水、高纯气体、特种气体、高纯化学品（液）的制取、提纯及输送分配系统（上至 整体的系统，下至单体设备、组件、管道材质及内表面处理、管道附件等）的研究、开发、 安装、运行及管理；4）空气及高纯工艺介质中的各种污染物质的检测监控系统的开发及其应用;5）工艺及工艺设备本身的污染控制的研究与开发.从广义上说，厂房与设施的安装确认,其范围是包含很多内容的。在这里,仅强调了空调净 化系统我国GMP （1998）附录一第4点规定药品生产过程的验证内容必须包括的7项中，第 1 项就是空气净化系统.而工艺用水系统的验证、物料（主要原辅料）变更等,则在其他章节讨 论.三 厂房与设施的运行确认这里主要指
8、 HVAC 系统的运行确认是为证明该系统是否达到设计要求及生产工艺要求 而进行的实际运行试验。HVAC系统的运行确认,主要由制药企业的工程部门（设备、动力、电气、计量等）来完成。四 洁净度测定厂房设施的性能确认，主要是对 HVAC 系统能否达到规定的洁净度做出判断。医药工业 洁净室（区）洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面，因此洁净度测定主要是依据国家标 准（GB / T 1629216294-1996）对悬浮粒子、浮游菌和沉降菌进行测试。五 洁净室消毒的验证制药企业的洁净室不仅要控制悬浮粒子，还要控制活微生物数,即提供相对无菌的环境。因此,对洁净室需要进行空气的灭菌、除菌或消毒，然后对消毒的
9、效果进行验证。例如,用生物 指示剂进行细菌挑战性试验、表面污染试验.六 洁净室环境控制的验证周期无菌药品的生产对环境要求较严，对环境控制的验证 ,对规定的项目要严格按照规程办 事、要严格按照规定验证周期监测。当然，验证周期的确定，要有科学的依据，其依据来源 于日常监测得来的数据，以及从理论上计算的统计结果.第二节 厂房与设施的设计确认新建药品生产企业的设计，必须按照有关的法律法规的要求，特别是GMP的要求，按照药 品生产要防止交叉污染、降低人为差错、适应药品质量管理体系的要求.当然，也必须考虑工 艺要求与设备选型上的要求，进行科学的艺术的合理的设计。对设计确认（design qualifica
10、tion, DQ）由设计单位和本单位的领导与专家、外聘资深专家 及有关部门专家共同进行审查和确认。最好请药品监督管理部门或GMP认证管理机构组织专 家进行评审。因为新建药品生产企业立项和改造项目，都需要经过药品监督管理部门的审查 批准。设计确认（DQ）通常是指对项目设计方案的预审查。包括平面布局、工艺用水系统、空 调净化系统、待订购设备对生产工艺的适用性审查,及对供应厂商的选定,等等。设汁确认被认为是项目及验证的关键要素因为设计方面的失误往往会造成事后难以弥 补的先天性缺陷。设计工作应委托经过资格认证并获得由主管部门颁发的设计证书的从事医 药专业设计的设计机构来进行。本企业从事工艺生产的工程技
11、术人员需要了解设计程序和标 准规范，并具有丰富的生产实践和各专业知识，才能提供必要的设计条件和设计基础资料， 协同设计机构完成符合标准规范要求并满足药品生产要求的设计工作.厂房设计中流通路径要做到“顺流不逆”、人流物流分开.设施应确定好位置。物流即原 材料从一处进人而成品从其他地方出去，交叉和折回是不允许的。将空调净化设施设计成半 地下室，具有降低噪音和节省空间的特点；也可以将空调净化设施置于技术夹层，或大框架 厂房局部顶层，或与生产车问平行，以使于维修，这都需要综合进行考虑，以尽量接近洁净 室（区）为宜。房间布置要有一个科学的区域概念,遵守同心圆原则。实质上，房间布置是工艺流程的具 体安排或
12、流通路径的一个逻辑延伸。关键是决定何种类型（无菌药品或非无菌药品）的平而布 置。科学的区域概念，即把重要生产区域放在内核的中央区域概念，应有效地褥到应用，同 心圆原则的中心是为了防比污染与混淆.中央区域为无菌灌装室，而且只有灭过菌的物品才允 许进人。对空气净化设施应用高效过滤器（HEPA）的房间、全更衣室等都要经过严格的环境 控制。这个核心为辅助区域所包围，对辅助区域的控制也要有规定，例如更衣的SOP,对缓冲通 道的管理,对清洗间的管理.最后的外部区域里有办公室、实验室以及其他控制要求较低的房 间。按 GMP 要求进行的厂房设施的设计是一项技术性很强的工作，也是关系到项目投资、建 设速度和使用
13、效果的政策性很强的工作，其设计必须符合国家有关的政策，执行现行有关的 标准并符合实用、安全、经济的要求和节约能源和保护环境。应尽可能地采用先进技术，既 满足当前生产的需要,也适当考虑今后发展的需要。下面就设计应符合GMP三大目标要素的要求进行讨沦。一 降低人为差错方面的要求1）各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍。也就是说，各操作间必须有足够的面积 和空间，防止因场地拥挤而造成操作上的差错我国GMP （1998）第七十条第三款规定：“不同 产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行;有数条包装线同时进行包装时， 应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的设施”.这样,就需要生产、包装区要
14、有足够的面积和 空间。2）待验品、合格品与不合格品存放区域要区分开，使检验前和检验后之物料、半成品和 成品不因存放的混乱而造成差错。3）设置中央称量室。 称量室的净化级别与生产区相同，并有专人保管、校验、维修，以 保证计量准确。二 防止药品交叉污染方面的要求交叉朽染（cross - contamination）系指生产过程中起始原料、中间产品或成品与其他的起 始原料或产品相污染。我国GMP（1998）第七十条第四款规定：“生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、 蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染”.1）为防止污染，对进人洁净室的人和物要进行净化处理；人流、物流应简单、合理。 因此,布置上要
15、考虑设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盟洗、缓冲等人体净 化设施。物料入口应单独设置,传递的路线应尽量短。物料进人洁净区之前必须进行清沽处理， 因此物料入口处要设置清除外包装的房间。无菌生产所需的物料,经无菌处理后再从传递窗中 传送.房间应装有防尘及捕尘设施.2）为防比生产原料献污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所取样时要有防止污 染的设施.3）建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进人洁净厂房。并且要设有三废处理设 施和防止昆虫、动物进人的措施.4) 洁净厂房的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料.洁净级别要求高的无菌 室所用的装修材料要经得起消毒、消洁和冲洗.5)
16、为防止微生物的污染,对最后不能热压灭菌的制剂产品，必须在滤除空气中微生物的 无菌室内进行生产.6) 青霉素等强效致敏性药物、某些甾体药物、高活性有毒药物的精制、烘十和分装的 房间，既要阻止外部污染空气的流人,又要防止内部空气的流出.因此，室内要保持正压，与相 邻房间或区域之间要保持相对负压。青霉素类的生产厂房不得与其他药品的生产厂房安排在同一建筑内；激素类、抗肿瘤类 化学药品的生产应使用专用设备，厂房应装有防尘及捕尘设施空调系统的排气应经净化处 理。7) 工艺过程产生粉尘、有害物质、易燃易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域 之间应保待才相对负压，而洁净走廊保持正压，走廊洁净度应与生产房间相同。S) 洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。生产所用的设备、容器等,尤其是与 药物直接接触的部分必须使用不与药品起作用、不吸附药物的材料。
