小细胞肺癌的诊治进展

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1、小细胞肺癌的诊治进展小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)约占肺癌总数的15-20%，与非小细胞肺癌相 比其生物学行为更差，病情发展迅速，易早期转移，确诊时大约60%-70%患者已经处于晚期。 目前认为其发生与吸烟、环境及基因等因素相关。越来越多的证据显示自分泌生长环、原癌 基因和抑癌基因与小细胞肺癌发生有关。目前多认为SCLC起源于支气管上皮和粘液腺中的 Kulchistky 细胞，肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向，并在临床上引起一些异常内 分泌综合征如异常抗利尿激素综合征、柯兴综合征、类癌综合征等。一、小细胞肺癌发生的分子机制、分期及预后(一) 小细胞

2、肺癌发生的分子机制SCLC的发病机理目前尚未被完全验证，肺的神经内分泌细胞异常增生是最先出现的假 说之一。SCLC细胞所表达ASH1转录因子，是形成神经内分泌细胞所必须的，它的表达水 平与一些神经内分泌标志物相关，如胃泌素释放肽、L-多巴-羟色氨酸脱羧酶活性、降钙素 等。与神经内分泌细胞分化相关的GFI1,也同样在SCLC中表达。85%的SCLC产生下面三 种蛋白中的至少一种：胃泌素释放肽、神经介素B和受体，如铃蟾素(肽)受体亚型3。肽与 受体的结合激活了自分泌生长环刺激细胞生长。同样，SCLC也表达KIT蛋白，KIT蛋白激 酶活性影响许多肿瘤的病理生理，SCLC的KIT表达率在28-88%之

3、间口, 2，这些都是SCLC 发病机理存在自分泌生长环的例证，也是目前SCLC免疫和分子靶向治疗的重要的靶点。 myc癌基因编码核的磷蛋白，能够促进细胞生长导致细胞周期加速，Myc蛋白在15-30%的小 细胞肺癌过表达，c-myc反义DNA联合维甲酸能通过下调Myc表达而抑制细胞增殖。受体酪 氨酸激酶c/met与SCLC有关，而EGF受体很少在SCLC表达，75%的SCLC有Bcl-2的表达。通 过VEGF介导的血管发生在SCLC的发生及发展中与NSCLC比较有更重要的作用，VEGF表达 和微血管计数与患者的预后相关，肿瘤血管发生也和SCLC产生和释放的基质金属蛋白酶相 关。通过对SCLC发生

4、发展分子机制的研究可能会为我们寻找新的治疗手段、改善化疗的疗 效、开发新靶点药物和早期诊断有所帮助。(二) 小细胞肺癌分期、预后及预后相关因素分期对于小细胞肺癌病人诊断、治疗和判断预后尤为重要。初治SCLC进行分期所需收 集的信息包括：完整病史和体检，病理切片会诊，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和肾 上腺)CT,脑MR或CT，骨扫描，血电解质，肌酐、尿素氮、肝功能(包括乳酸脱氢酶)等。 除作为临床研究外，正电子断层扫描(PET)目前尚不作为SCLC临床分期所必需的常规检查 项目。SCLC临床分期标准可采用AJCC/UICC的TNM分期，而美国退伍军人医院(Veterans Administ

5、rationLung Study Group， VALG) 局限期和广泛期的分类由于更方便指导临床而 被广泛推荐。所谓局限期SCLC是指肿瘤病变局限在一侧胸腔能被同一个放射野所能包括的 病变，反之被称为广泛期SCLC，一般情况下在手术治疗前的评价时，应采用TNM分期。 初治的小细胞肺癌病人局限期大约占病人总数的30-40%，其中60-90%的病人对一线治疗方 案如EP、CAV方案敏感，大约40-70%的病人能达到完全缓解(CR)(3),中位生存期(MST)约17 个月，5年无病生存率(disease-free survival， DFS)为12-25%，广泛期SCLC联合化疗CR率 达20%以

6、上，MST超过7个月，5年DFS为2%,而治疗相关死亡率低于5%。不良预后因素包括：较差的PS评分、诊断为广泛期、体重下降和较大的肿瘤负荷。局限期 小细胞癌患者若PS评分较好，或为女性、年龄小于70岁、LDH在正常值范围内及分期为I期则提示预后较好，对于广泛期小细胞肺癌患者若LDH值正常和单个转移灶则提示预后 较好。二、小细胞肺癌一线治疗(一) 局限期小细胞肺癌治疗 化疗是小细胞肺癌患者重要的治疗手段，大约60-90%的局限期小细胞肺癌患者对化疗敏感，EP方案和CAV方案在局限期患者的总有效率是75%-90%，完全缓解率是50%，两个 方案缓解率相当，但循证医学证据显示在局限期小细胞肺癌含有D

7、DP和/或VP-16的方案的 生存优势明显。以卡铂代替顺铂目前还没有被充分评价，一般认为只有顺铂的毒性难以耐受 时才选用卡铂。尽管化疗对局限期小细胞肺癌取得了较高的缓解率，但常常伴随相当高的胸 内复发，在上个世纪九十年代，有两项meta分析结果确立了胸部放疗在局限期小细胞肺癌 治疗中的地位，其中一项meta分析荟萃了11项临床研究，结果显示加入常规分割放疗，患 者的2年生存率增加了5.4%，胸内疾病控制率增加了25.3%。另一项meta分析显示联合化 放疗使年龄小于55 岁的局限期小细胞肺癌死亡率下降14% ， 3年总生存率增加4%6。近年 研究发现EP方案与既往以环磷酰胺和阿霉素的方案联合放

8、疗比较带来了更好的生存改善和 较低的食管炎7，8，加入第三种化疗药物如紫杉醇并不能改善生存9。 2004 年一项系统回顾 分析了7 项随机临床研究共1524例病人，评价了放疗参与综合治疗的时间，早期参与组(化 疗开始后9 周内)与晚参与组(9 周之后)比较2年生存率提高5%，亚组分析显示每日2 次的放 疗联合以铂类为基础的化疗更具有优势10。如果病变局限一侧胸腔没有纵隔淋巴结转移(T1-2N0)手术治疗优于胸部放疗，但术后 需要联合辅助化疗,II期临床研究显示术前及术后化疗均是可行的,5年生存率在10-50% 12。 因10-15%的小细胞肺癌混合了非小细胞肺癌成分，常规化放疗后未完全缓解或复

9、发的局限 期小细胞肺癌，可考虑手术切除。从现有的循证医学证据可以得出放疗和EP方案联合是目 前局限期小细胞肺癌患者的最佳治疗方案，放疗早期参与治疗优于晚参与(化疗开始后1-2 周期)，对于PS评分好的患者联合治疗的毒性如食管炎等是可以耐受的，另外对于完全缓解 的病人给予预防性脑照射也是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗。EP方案的反应率为 80-100%，完全缓解率为50-70%，顺铂和足叶乙甙有协同作用，同时血液学毒性为中度、粘 膜炎较轻等因素推荐与放射治疗联合时选用EP方案。(二) 广泛期小细胞肺癌的一线治疗大约60-70%的SCLC患者初诊时即为广泛期，联合化疗仍是广泛期SCLC的主要治疗手

10、 段，可以使MST延长至810个月。尽管诱导化疗有较高缓解率，多数CR患者90天内病情 进展。而且，一线治疗缓解时间的长短也是预测二线治疗疗效的重要因素。一些新药和新的 联合化疗方案近年来被应用于广泛期SCLC的治疗，包括异环磷酰胺(IFO)、拓扑替康(TPT)、 伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(PAX)、吉西他滨(GEM)、氨柔吡星、培美曲塞等单药或联合方 案化疗，但与EP方案比较并没有显示更多具有显著优势的证据，且常常因多药联合而毒性 增加。广泛期SCLC常规胸部放疗并不改善生存，放疗仅应用于预防和治疗脑转移、脊髓压 迫、复发后的姑息性治疗以及对化疗反应不良，上腔静脉综合症等，但若远处转

11、移灶完全缓 解的广泛期小细胞肺癌，胸部病灶的同期化放疗可能有生存受益。 2002 年日本学者 Kazumasa Noda 在新英格兰医学杂志上公布了一项针对广泛期小细胞肺癌的随机临床研究 的结果13, 230例广泛期小细胞肺癌病人被随机分配接受顺铂+伊立替康方案(IP)或标准的 顺铂+VP16(EP)方案化疗。IP方案的缓解率、中位生存期和2年生存率分别为84%、12.8个 月和19.5%, EP方案分别为68%、9.4个月和5.2%。但Nasser Hanna 一项相似的随机III期临 床试验，IP组221名病人，EP组110名病人，结果显示IP方案与EP方案对比并没有生存改 善, EP方案

12、显示更多的血液学毒性，而IP方案3/4腹泻和呕吐。两者的缓解率为48% vs 43.6%，中位TTP为4.1月-4.6月，中位生存期为9.3月-10.2月，并没有得出与日本相同的结 论14，维持了EP方案对广泛期小细胞肺癌标准治疗的地位。但在2007年的ASCO年会上公 布了IRIS研究结果，这是一项应用伊立替康+卡铂与口服VP-16+卡铂治疗广泛期小细胞肺 的随机III期临床研究，共220名患者入选，210名病人被评价，IC组和EC组的的OS为255天 vs 214 天(P=0.04),总生存的HR为 1.34, (95% CI： 1.01-1.79)， 1 年生存率为35% vs 28%，

13、 IC组中CR病例18人，EC组为7人(P=0.02)，这项试验提示伊立替康+卡铂方案治疗广泛期 小细胞肺癌就总生存而言与口 服VP-16+卡铂比较在总生存上具有优势，两者的血液学毒性 及腹泻等发生率并没有明显统计学差异15。三、复发或转移小细胞肺癌的二线治疗到目前为止复发小细胞肺癌的二线化疗循证医学证据还很有限，一般认为选择病人进行 二线治疗应根据未治疗的间隔时间、一线治疗患者的反应情况、一线治疗的毒性反应及患者 的PS评分状况。最近公布的随机III期临床试验拓扑替康和最佳支持治疗组与单用最佳支持 治疗组对比研究是第一个有利于试验组的临床研究，研究结果显示拓扑替康和最佳支持治疗 组无论在总生

14、存期、中位生存期、生活质量及症状的改善上均明显优于对照组。也有一些 随机的临床试验对不同的化疗方案进行了对比研究，但在这些研究中患者的中位生存期并 没有明显的差别。在O Bryan D的一项III期临床试验研究中入选的病人既往一线治疗接受 CAV方案或VP-16，中位生存时间仅6周，患者的一般状态均较差，在这项试验中没有发 现患者的获益。而在V onPawe 1等的研究中大多数患者既往一线接受以铂类为基础的联合化 疗，并治疗有效，且初始治疗后复发时间超过2个月，入选的患者一般状况良好，这项研究 显示了拓扑替康组与CAV组比较患者癌症相关症状的改善，虽然没有统计学上的差异，美 国FDA已经批准单

15、药静脉用拓扑替康作为复发小细胞肺癌的二线治疗，这两项III期临床试验 的差异可能归因于选择病人一般状况的不同。有两项研究对比了口服与拓扑替康静脉给药的 疗效，口服组的缓解率分别为18.3%和23.1%，静脉组的缓解率分别为21.9%和14.8%，两个 研究均显示口服拓扑替康组腹泻的发生率更高，然而在静脉给药组骨髓抑制更明显，两个临 床研究均显示口服拓扑替康对不适合静脉治疗的患者是一个可行的选择。根据NCCN 2007年小细胞肺癌临床指南推荐，对于SCLC的二线化疗，优先考虑参加临 床试验，对于一线治疗结束后2-3个月内复发、PS0-2的患者推荐使用异环磷酰胺、紫杉醇、 多西紫杉醇和吉西他滨；对

16、于一线治疗结束后2-3 个月至6 个月复发者推荐应用拓扑替康、 伊立替康、CAV方案、吉西他滨、紫杉类、口服VP-16、长春瑞滨；对于一线治疗结束5个 月后复发者建议仍使用初始方案。PS差的患者，考虑减少剂量化疗的同时给予CSF支持治 疗。究竟那些复发小细胞肺癌患者可以从二线治疗中获益证据还很有限。目前一般认为较差 的PS评分和一线治疗后6周之内复发被认为是小细胞肺癌患者不良的预后因素，往往提示 化疗反应率低及生存期短。一项分析对于5 个单药治疗复发小细胞肺癌的临床研究进行亚组 分析显示，PS的评价对于选择复发小细胞肺癌的治疗尤为关键，不良PS评分的患者并不能 从二线治疗中获益。目前还没有足够的证据推荐二线化疗应用某一特定的化疗方案，一般认 为一线治疗结束3 个月以上复发者可能从相同初始方案中获益，目前大多数一线治疗选择 EP方案，可选择的方案还包括CAV方案和EC方案。拓扑替康可能对于一线治疗缓解时 间45 天或更长的患者是一个可能的替代方案。究竟拓扑替康