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1、细胞信号转导与肿瘤的研究摘要：细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述细胞信号转导和与肿瘤发生相关的几条主要信号通路，阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。关键词：细胞信号转导；肿瘤；信号通路生物细胞每时每刻都在接受来自细胞内外的各种各样的信号,细胞信号转导(cellsignal transduction, CST)是生命活动的一种最基本最主要的方式。相同的信号作用于不同的细胞可以引发完全不同的生理反应；不同的信号作用于一种细胞可引发相同的生理反应。随着癌基因和
2、抑癌基因的发现，细胞信号转导通路的阐明，极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncoprotein)功能的分析，发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位，对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中，由于正常的基因调控紊乱，可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比，往往一些通路处于异常活跃状态，而有一些通路却传递受阻。了解CST的机制及与肿瘤相关的信号通路对于加深认识生命过程和揭示生命的本质具有重要意义。1细胞信号转导的概念细胞信号转导系统由能接受信号的特定受体( recep tor) 、受体后的信号转导通路以及其作用的终端所组成。细胞信号通
3、过受体或类似于受体的物质激活细胞内的信号转导通路，触发离子通道的开放、蛋白质( p rotein) 可逆磷酸化反应以及基因( gene)表达改变等变化，进而导致一系列生物效应。不同的信号转导通路间具有相互的联系和作用，形成极其复杂的网络，主要包括物理信号、化学信号和生物信号1。2细胞内信号分子2.1G蛋白G蛋白(Gprotein)是由一种分子量10万的可溶性膜蛋白，G蛋白分为典型G蛋白和小分子量G蛋白。典型G蛋白是由、r三个亚单位共同构成异源性聚体，其中G是G蛋白的主要功能亚单位。G主要包括两个结构域：三磷酸乌苷( guanosine triphosphate, GTP)酶结构域和螺旋结构域。
4、GTP酶结构域包括核苷酸结合口袋、受体、效应物以及G亚单位的结合位点。G蛋白在静息状态下处于GV - GDP /G的无活性三聚体状态。当刺激信号被GPCRs识别后，核苷酸结合口袋发生构象转变， GTP与GDP交换，G 、蛋白激活，G - GTP与G分离，调节下游分子的生物活性。G亚单位含有的GTP酶水解GTP，G - GDP与G又重新结合成无活性的三聚体。小分子量G蛋白的分子量在2万左右，分子量亚基约为2026 kDa。小分子量G蛋白由单条肽链(亚基)构成，可根据序列同源性以及生物学特性，将小分子量G蛋白分成不同的亚家族( subfamily)。小分子量G蛋白能与GDP或GTP结合，并具有GT
5、P酶活性，但GTP酶活性比三聚体的G蛋白低。小分子量G蛋白参与了细胞的生长、分化、增殖、黏附、变形运动、细胞骨架调整、蛋白转运、膜泡运输，以及细胞的胞吞和胞吐等一系列重要的细胞生命活运过程。2.2联结蛋白联结蛋白( connexin, CX)在介导细胞内蛋白质与蛋白质的相互作用中起着非常重要的作用，CX本身不具有催化活性，含有一些特殊的结构，如蛋白结合结构域(p rotein binding domains, PBD) 。因此，具有使细胞内不同功能的蛋白相互结合，甚至形成多个蛋白组成的复合体的作用。2.3第二信使第二信使是指细胞外刺激信号，如生长因子等与受体结合后，在细胞内产生的具有生物活性的
6、一些小分子化学物质，主要包括cAMP、环鸟苷酸( cyclic guaninemonophosphate, cGMP) 、二酰基甘油( diacylglycetol, DAG) 、肌醇三磷酸( inosifol triphosphate, IP3)和Ca2 +等。除了激活胞浆激酶外，几个重要的第二信使，如cAMP、DAG、Ca2 +等还可以通过结合一些小G蛋白交换因子，激活IP，抑制Ras蛋白的活性，使得信号通过重要的Ras蛋白进一步传递下去。3. 与肿瘤发生相关的几条主要信号通路3.1 Hedgehog 信号通路：Hedgehog 信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径，而且
7、与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog 信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成，如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等2。Hedgehog 信号通路主要由3 部分组成：Hh信号肽(Shh 、Ihh 、Dhh)、跨膜受体( Ptch、Smo )和下游转录因子(Gli)。在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物( Hh-N) 与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh 与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除Ptch 对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通过下游转录因子Gli 来调控基因转录。环靶明(Smo 受体特异性小分子抑制剂
8、)对Smo 高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog 信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化3。环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低，从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号转导通路的作用4。3.2 Wnt 信号通路：Wnt 信号通路是一条在进化上保守的信号途径，在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用，可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt 信号通路异常5。Wnt 信号通路主要分为3 种类型：(1) 经典
9、的Wnt 信号途径:通过2连环蛋白(2catenin) 核易位，激活靶基因的转录活性。(2) 细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA 蛋白和J un 激酶，主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3) Wnt/Ca2 + 途径：此途径可诱导细胞内Ca2 + 浓度增加并激活Ca2 +敏感的信号转导组分，如信赖钙调蛋白的蛋白激酶、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T 细胞核因子NF2AT。在Wnt 通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt 信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃；二是过多的Wnt 信号使整个途径都异常活
10、化，细胞进行不必要的增殖；三是没有Wnt信号时。细胞内其他的活动也会通过Wnt 途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应6 。在胃癌组织中Wnt 通路多呈活化状态；在癌前病变组织中，虽然存在Wnt 途径的部分因子的表达，但在这些组织中却几乎没有激活的Wnt 通路7。在人的大肠癌中，90 %是Wnt 信号活化的，并不全是通过活化Wnt 而导致的，其中70 %80 %的肿瘤存在有大肠腺瘤息肉蛋白(APC) 的突变，其他的10 %20 %有2catenin 的分解抑制的突变8。大肠癌中2catenin 的表达具有极大异质性，肿瘤中心区域分化良好的实质细胞与正常的大肠上皮2catenin 的表达基本相同
11、，主要表达在膜上，而2catenin 的核累积大部分出现在与间质毗邻的侵袭前沿的肿瘤细胞内9。3.3 酪氨酸激酶受体通路：酪氨酸激酶(protein tyrosinekinase ,PTKs)，具有催化ATP 的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化而活化的作用10 。PTKs 在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。PTKs 包括受体型PTKs ( receptor tyrosine kinase ,PTKs) 和非受体型PTKs 两大类11 。PTKs 具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体)，是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体，其胞外区与生长因子配体
12、结合，然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导，大多数生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等的受体均有PTKs 活性。有一些受体本身不具有酶活性，但在其胞内段有PTKs 特异结合的位点，配体与受体结合后，须通过该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基，启动信号转导过程，这类受体也称为细胞因了受体超家族，包括干扰素、白细胞介素、集落刺激因子等。PTKs 激活信号控制着细胞内众多靶分子活性,包括Ras/ MAPK、STAT、JN K、PI3K,还可调整转录因子的活性。其中一条PTKs 激活的细胞内信号通路是磷酸化后的受体与下游靶点结合，激活分裂原
13、激活蛋白激酶(mitogen activa2ted protein kinase , MAPK) 和磷酸肌醇-3-2激酶( PI3 K) /A KT 激酶通路。MAPK 是促细胞分裂的信号，而PI3 K/A KT 激酶是促细胞抗凋亡、存活的信号，因此PTKs 催化受体磷酸化的最终结果是促使细胞增殖、抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关。已有研究结果表明，肿瘤患者体内bcr2abl 、EGFR、HER和PKC 等蛋白激酶的表达异常增高，它们都属于PTKs 范畴,特别是EGFR 在多种恶性肿瘤如神经胶质细胞癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食道癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌中都有
14、过度表达。激活EGFR 会加快肿瘤细胞繁殖,促进肿瘤血管生长，加速肿瘤转移，阻碍肿瘤凋亡12 。3. 4 转化生长因子-通路：转化生长因子2( transforminggrowth factor,TGF2) 具有调节细胞生长、分化，调控细胞凋亡，促进细胞外基质合成和血管的新生，抑制机体免疫反应等多种生物学功能，与良恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。哺乳类动物TGF2有3 种异构体：TGF21 、TGF22 、TGF23，它们分别由3 个明确的基因编码，然后以L TGF2形式(潜在前体分子) 分泌，但需要以成熟的活性形式才能与TGF2受体结合发挥信号转导作用13 。TGF2受体( TR)有3 种形
15、式，TR、TR、TR 型。TR和TR是跨膜丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，可通过磷酸化转录因子Smad19 启动胞内信号转导14 。随着研究的深入发现，TGF2在肿瘤的发生、发展中表现为两种不同甚至截然相反的作用：在肿瘤的早期阶段,由于其引起生长周期阻断的作用，它可作为肿瘤抑制物；在肿瘤进展的过程中，TGF2可由肿瘤细胞和(或) 其周围的基质细胞产生，且细胞因TGF2的抑制增殖作用消失而出现优势生长；在肿瘤生长的晚期阶段，TGF2作为肿瘤的促进因子，通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境15 。多项研究显示，,乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌
16、、子宫内膜癌及宫颈癌等均有TGF-的高表达。许多研究发现，TR复合物及其下游信号介导肿瘤抑制通路的构建，使两条TR/ 丝氨酸/ 苏氨酸激酶链失活13 。对于晚期肿瘤，TGF-促进肿瘤生长和侵袭，Grady 等研发现，在于20 %25 %的colon 肿瘤中，存在TR 的失活突变，TR突变也在乳腺、卵巢、胰腺等肿瘤中被发现16。3.5核因子-B 信号通路：核因子-B ( nuclear factor-B ,NF-B) 信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号转导通路，与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有密切关系17 。NF-B 是一种基因多显性转录因子，与多种基因的转录有关，其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因子。在多种肿瘤中存在NF-B 的活化表达，NF-B p65
