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1、生物制药工程第一章 绪 论生物技术： 基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。第一节 生物制药的概念和内容生物制药 指利用生物体或生物过程生产药物的技术。生物药物指运 用生物学、 医学、 生物化学等研 究成果,从生物体 、 生物组 织 、 细胞 、 体 液等 ,综 合利用物理学、 化学、 生物化学、 生物技术、 药学等学 科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物制药技术 是一门讲述生物药物，尤其是与生物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离纯化技术的应用学科。涉足基因工程制药的上市公司分为三类：一是以生物制药为主营业务的公司。这类公司大多兴起于9
2、 0年代，现有 15家，有一定的新产品开发能力，并且已有成熟的产品上市销售。 二 是主营业务为中西药制造，后又介入生物制药的公司。这类公司具备生产和销售上的优势，与新兴生物医药公司相比，大型化学和中药制药企业更善于把握整个医药行业的最新动态，在新药的立项选择、工艺改造、产品推广以及营销管理方面具备天然的优势，在强势背景下选择合适的切入点进军生物医药领域将会有更多的成功机会。这类公司大多通过入主初具规模的生物制药企业而进入该领域； 三 是主营业务为非医药行业，后通过控股、参股而介入生物制药的，这类公司在成功经营原主营业务的同时，也把生物制药作为其主营业务的一部分。发酵工程制药发酵工程制药是指利用
3、微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DN徽术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。基因工程制药基因工程制药是指利用重组DN岐术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EP旁。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这技术的一个新领域。1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物一一重组
4、人干扰素a lb,标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素a lb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。细胞工程制药细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生疫活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DN庶品。现今重组DN强术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。它主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题
5、。酶工程制药酶工程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。它主要研究酶的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。第二节 生物药物的性质与分类(一)生物药物的性质1 、生物药物使用安全，毒性小。2 、生物药物的有效成分在生物材料中浓度很低，杂质的含量相对较高。如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰岛素的含量为 0.002 。生长激素抑制素(Som
6、atostatin) 在十万只羊的下丘脑中才含有lmg 。3、生物药物的相对分子质量较大。如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九十五万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的可上百万。4、对酸碱、重金属、热等疫化因素的变化较敏感。这类生物药物功能的发挥需要保持其特定的生疫活性结构。5、生物制药所用的材料大多含有丰富的营养成分，利于微生物生长，故易被微生物分解。另外，生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能对活性有影响。因此，生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和预处疫、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及使用各个环节。(二) 生物新药新生物技术药品，是利用重组
7、DN强术生产的药品。生物新药是指将生物体内的生疫活性物质的遗传基因分离出来， 并通过大肠杆菌、 酵母菌等宿主进行大量生产的药品 ( 包括疫苗 ) ， 如胰岛素、 干扰素、白细胞介素-2 等。生物新药的特点(1) 成分复杂，大多是复杂的蛋白质混合物，不能简单地用其最终产品来鉴定，不像化学药品一样可对其成分进行精确的定性、定量分析。(2) 不稳定，易变性，易失活。(3) 易为微生物污染、破坏。(4) 生产条件的变化对产品质量影响较大。导入的基因在宿主细胞中的转录、翻译及翻译产物在细胞内运送、贮存或分泌的各个环节在加工放大时都有可能受到诸多因素的影响，产生或多或少的杂质。生物新药的鉴定方法重组蛋白质
8、药物：电泳方法：SDS- PAGE等电聚焦、免疫电泳免疫学分析方法：放射性免疫方法、放射性免疫扩散法、酶联免疫吸附法、免疫印迹 受体结合方法/HPLC/ 肽图分析 /Edman N- 末端序列分析法/ 圆二色谱法/ 核磁共振法(三) 生物药物的分类按照其生物化学性质分类1 氨基酸类氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有Glu、Met、Lys、Asp、Arg、Cys、Phe、Thr和Trp。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的 80 。2 有机酸、醇酮类用发酵法生产的有机酸有乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、丙酸、a -酮戊二
9、酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马酸以及苹果酸等。用发酵法生产的醇酮类有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。3 维生素维生素B2、维生素B12、B-胡萝卜素和维生素 D勺前体麦角醇。4 酶及辅酶两类酶类药物 ： 助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶和麦芽淀粉酶等。消炎酶类：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNAS、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作用。某些酶制剂对溶解血栓有独特效果，如尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。抗肿瘤酶类：L-天冬氨酸酶用于治
10、疗淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。其他酶类：超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病。PEG-W昔脱氨酶(用于治疗严重的联合免疫缺陷症。DNAI和RNA1可降低痰液粘度，用于治疗慢性气管炎。青霉素酶可治疗青霉素过敏。现在正开发RNAS用于抗RNAf毒，如天然存在的RNase P。辅酶类药物 辅酶I(NAD)、辅酶U (NADP卜黄素单核甘酸(FMN)、黄素腺嗯吟二核昔酸(FAD)、辅酶Q1。辅酶A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。 5脂类 脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类：(1)磷脂类
11、脑磷脂、卵磷脂(治疗肝病、冠心病和神经衰弱症)。(2)多价不饱和脂肪酸(PUFA)和前列腺素亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和 DHAEP蹲有降血脂、降血压、抗脂肪肝的作用，可用于冠心病的治疗。重要的天然前列腺素有PG El、PGE 2、PGF 2a和PGI2。(3)胆酸类 去氧胆酸可治疗胆囊炎，猪去氧胆酸治疗高血脂，鹅去氧胆酸可作胆石溶解药。(4)固醇类胆固醇、麦角固醇和0-谷固醇。胆固醇是人工牛黄的主要原料，B-谷固醇有降低血胆固醇的作用。(5)吓啾类 主要有血红素、胆红素，原吓啾用于治疗肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。6 多肽和蛋白质类激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。应用于临床的蛋白质和多肽药物
12、已有19种：人胰岛素( 用于糖尿病的治疗) 、人生长激素( 用于儿童生长激素缺乏症的治疗 ) 、生长因子( 用于儿童生长激素缺乏症的治疗) 、组织血纤维蛋白酶( 用于急性心肌梗塞的治疗) 等。7 核酸类及其衍生物(1)核酸类 从猪、牛肝中提取的RNAJ品用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的辅助治疗，免疫RNA(iRNA)用于肿瘤的免疫治疗。从小牛胸腺或鱼精中提取的DNAT用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射。(2) 多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞(poly I:C) 、聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素的诱导剂，用于抗病毒、抗肿瘤。(3)核昔、核昔酸及其衍生物较为重要的有混合核昔酸、混合DNA
13、i射?ATR CTR cAMP CDP胆碱、GMP IMP、AM痒口肌昔等。也可将它们进行化学修饰后用于治疗肿瘤和病毒感染。治疗肿瘤的有6- 巯基嘌呤， 2-脱氧核苷、阿糖胞苷等，抗病毒的有阿糖胞苷、环脑苷、 5-氟环胞苷、 5-碘苷和无环鸟苷等。 8多糖 多糖类药物来源广泛，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸软骨素A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖 ( 抗肿瘤、抗病毒等) 。各种真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有升白和抗炎作用、常见的有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。 按生理活性分类(1)
14、抗生素氨基酸、肽类衍生物：环丝氨酸、青霉素、杆菌肽、放线菌素等； 糖类衍生物，如链霉素、新霉素、卡那霉素、红霉素等；以乙酸、丙酸为单位的 衍生物，如四环类抗生素、灰黄霉素、红霉素、制霉菌素和曲古霉素等。(2)酶抑制剂 蛋白分解酶抑制剂；细胞膜酶抑制剂；糖背水解酶抑制剂；儿茶酚胺合成酶抑制剂；胆固醇生物合成酶HMG-CoA原酶抑制剂；其他酶抑制剂(3) 免疫调节物质(4) 其他生理活性物质微生物还产生作用于神经系统、循环系统、抗组胺和炎症的药物。第三节新型生物药物研制的理论和方法新型生物药物 是指利用生物体或生物过程产生的结构新颖的药物。结构新颖 是指与以前药物有着不同的化学结构，是一种新的化学
15、实体(New chemical entity ，简称NCE)。这类新型生物药物国家认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指开发NC南物。新型生物药物分类根据NC来源分一类是利用重组DN帔术，向大肠杆菌、酵母、动物、植物细胞中导入目的基因，构建重组细胞，生产目的基因编码的蛋白质类、多肽类药物或疫苗， 或将一些特殊基因及基因片段导入宿主细胞后使宿主细胞产生原来不能产生的蛋白质，获得新功能，或阻遏宿主细胞基因的复制、转录、翻译等，抑制其功能，甚至杀死宿主细胞，这就是常说的基因治疗。另一类是利用微生物、动植物或酶生产的非上述药品，通过筛选可获得这类新药的NCE勺先异物 (Leadcompound) 。这类药物种类繁多，包括传统的利用发酵工程生产的药物和直接从动植物中提取的天然药品等。一新药研究和开发的主要过程(1) 确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等因素。 (2) 准备化合物 文献研究， 合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。以上两个环节需占用l2年的时间，需准备60008000个化合物供筛选。(3)药理筛选。(4)化学试验活性成分的分析。(5)临床前I期(Preclinical I)进一步药理研究包括毒性(2种动物)
