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1、遗传代谢病天津市中心妇产科医院新生儿科 郑军一、定义遗传病代谢病 (inherited metabolic disorders IMD) 又称先天 性代谢缺陷病(inbornerror of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。是因维持机体 正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的 产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。大多数为常染色体隐性遗传。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、 家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕 IEM 可能。某些 IEM 如尿素循环病 -鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。先天代谢
2、病(IEM)患儿一般出生时表现正常。新生儿期发病者一般在出生后 数小时或数天出现症状。因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感 染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。当出现有这些非特异表现时高度 怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。即使某 些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。二、发生率 虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总 发生率可高达 1/2000。约有 100 种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。三、临床特点1、孕期 孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎 儿的孕妇可在
3、孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少(HELLP综合 征)。但大多数IEM孕期正常。2、发病时间、方式 根据新生儿期出现时间及方式划分二组。中毒型典型病 程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。首发症状一般是喂养困难、 呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。典型疾病为有机酸 中毒、尿素循环病(UCD)。能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表 现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。此组疾病有线粒体、微体病，非酮 性高甘氨酸血症(NKH),钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。3、临床表现 有以下一种/多种表现：1) .神经系统异常 脑病，惊厥，肌张力异常。脑病
4、、惊厥常见于有机酸中 毒、UCD、枫糖尿病(MSUD)、脂肪酸氧化缺陷、先天乳酸酸中毒。惊厥可见于维 生素B6依赖惊厥、对叶酸有反应的惊厥、NKH、亚硫酸氧化酶缺乏、微体病、呼 吸链病。2) .酸碱平衡异常 代谢性酸中毒+阴离子间隙(AG)升高是许多IEM重要的实 验室特征。可疑IEM、代谢性酸中毒患儿的检查流程图见Fig1。可引起代谢性酸 中毒及AG升高的疾病有：有机酸中毒，脂肪酸氧化缺陷，原发乳酸酸中毒(糖 原异生、葡萄糖生成、丙酮酸代谢、三羧酸循环、呼吸链缺陷)。测定乳酸/丙 酮酸比值有助于区别各种原发乳酸酸中毒(Fig1 )。高氨综合征伴有呼吸性碱中 毒。3) .低血糖 低血糖在新生儿
5、较常见。持续严重低血糖而无其它原因时应考 虑 IDM 可能。低血糖伴代谢性酸中毒提示有机酸中毒/糖原异生异常，如糖原贮 积病I、果糖1,6-二磷酸酶缺乏。非酮性低血糖是脂肪酸氧化缺陷的标志。持 续低血糖检查流程图见Fig.2.4. 肝功能不良 半乳糖血症是新生儿肝病最常见的代谢原因。肝脏增大伴低 血糖和惊厥提示半乳糖血症I/III型及糖原异生缺陷或高胰岛素血症。遗传性果 糖不耐受(消化果糖/蔗糖时发病，通常用豆配方奶)，酪氨酸血症I型、新生 儿血色病、线粒体病患儿也可有明显的肝功能不良。胆汁淤积性黄疸伴生长障碍 主要见于a -1-抗胰蛋白酶缺乏、Byler病、Niemann - Pick病C型
6、。Fig1 新生儿代谢性酸中毒检查流程Fig.2 怀疑先天代谢异常的持续低血糖新生儿检查流程5) .特殊面容及畸形 几种IEM可有面部畸形(Tab.l)。先天糖基化异常及某 些溶酶体贮积病可表现胎儿水肿(Tab.2)。Tab.1 伴有畸形的先天代谢异常疾病 畸形特征微体病Zellweger综合征 前囟大，前额凸，鼻梁低，内眦赘皮，眶上脊发育不良 丙酮酸脱氢酶缺乏 内眦赘皮，鼻梁低，鼻小、鼻翼低，人中长戊二酸酸尿II型 大头，前额凸，鼻梁低，鼻短而前倾，耳畸形，尿道下裂, Rocker-bottom 足胆固醇生物合成缺陷Smith-Lemli-Opitz综合征 内眦赘皮，鼻梁低，脚趾前2/3并趾
7、，生殖异常, 白内障先天糖基化障碍疾病 指甲内翻。脂肪营养不良溶酶体贮积病I-细胞病Hurler样表型Tab.2 水肿相关先天代谢异常溶酶体病粘多糖病I，IVA, VII型GM1神经节苷脂沉积症Gaucher 病Niemann - Pick 病 C 型唾液酸缺乏病 半乳糖唾液酸沉积症 Farber 病 血液疾病葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏丙酮酸激酶缺乏 葡萄糖磷酸异构酶缺乏 其它先天糖基化障碍疾病新生儿血色病呼吸链疾病糖原贮积病W型6) .心脏病长链脂肪酸氧化缺陷及线粒体呼吸链缺陷可表现心肌病、心律 失常、肌张力低下(Tab.3)。新生儿Pompe病(GSD II型)，一种有糖原贮积
8、的 溶酶体病，表现全身肌张力低下、生长迟缓、心肌病。Tab.3 新生儿心肌病相关先天代谢异常脂肪酸氧化病卡尼汀摄取缺陷卡尼汀-酰卡尼汀转移酶(CAT)缺乏卡尼汀棕榈酰转化酶II(CPT II)缺乏长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)极长链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏(VLCADD)线粒体呼吸链疾病三羧酸循环障碍a酮戊二酸脱氢酶缺乏GSDsPompe 病 (GSD II 型)磷酸化酶 b 激酶缺乏溶酶体贮积病I -细胞病7) .异常尿味 应用干纸尿片或将装尿容器密闭数分钟后打开最容易发现异 常尿味。Tab.4示IEM相关特征性尿味。四、可疑IEM的初步检查 初步筛查可疑IEM的实验见Tab.5。
9、一线实验室检 查可在任何实验室进行。一旦怀疑IEM应立即检查，这些一线检验结果可提供重 要信息，并有助于有的放矢的选择相关确诊的特殊检查。Tab.4 尿味异常的先天代谢异常先天代谢异常的味道戊二酸血症(II型)异戊酸血症枫糖尿病高蛋氨酸血症多羧化酶缺乏 汗脚味汗脚味枫糖味煮日兰味雄猫尿味Tab.5 先天代谢异常新生儿实验室检查一线CBC 及分类血清电解质、钙、镁血糖血气分析血浆氨血浆乳酸、丙酮酸肝功能尿还原物质如有酸中毒或低血糖，测尿酮体二线血浆氨基酸，定量尿有机酸血浆卡尼汀及酰卡尼汀脑脊液氨基酸过氧化物酶体功能试验血浆及尿在-20 摄氏度保存1. 初步检查1）CBC 计数 包括细胞形态及分类
10、计数。中性粒细胞减少、血小板减少见于 许多有机酸中毒（异戊酸血症“IVA”，甲基丙二酸血症“MMA”，丙酸血症“PPA”）。中性粒细胞减少还可见于糖原贮积病I型b及呼吸链缺陷，如Barth 及 Pearson 综合征。2）.电解质及血气 测定有无酸碱中毒及是否伴阴离子间隙（AG）升高。有机 酸中毒及原发乳酸酸中毒可引起早期代谢性酸中毒及AG升高。大多数代谢病在 后期可因酸中毒出现脑病及循环异常恶化。持续代谢性酸中毒伴正常组织代谢提 示有机酸中毒/先天乳酸酸中毒。未行机械通气治疗患儿轻度呼吸性碱中毒加重 高氨血症。但在高氨后期血管功能不稳定及虚脱可引起代谢性酸中毒。3）血糖 低血糖是某些IEM关
11、键发现。酮体有助于鉴别新生儿低血糖（Fig.2）。 非酮性低血糖是脂肪酸氧化缺陷标志。低血糖伴代谢性酸中毒及酮体提示有机酸 中毒/糖生成缺陷（糖原贮积病I型/果糖1,6-二磷酸酶缺乏）。4）. 所有新生儿均需测定血浆氨，尤其不能解释的嗜睡及神经中毒。早期发 现严重新生儿高血氨至关重要，因在数小时内即可发生不可逆损伤。5）血浆乳酸 乳酸升高继发于缺氧、心脏病、感染、惊厥，但原发乳酸酸中 毒可能病因是丙酮酸代谢及呼吸链缺陷。某些IEM（脂肪酸氧化病、有机酸中毒、 UCDs ）也有继发性乳酸酸中毒。无窒息及其它器官功能衰竭证据儿持续血浆乳 酸3mmol/L需进一步检查有无IDM （Fig.1）。应由
12、中心静脉或动脉穿刺取血， 因用止血带辅助取静脉血可使乳酸假性升高。6）. 肝功能 半乳糖血症是新生儿期肝功能不良的最常见代谢病原因。其它 包括：酪氨酸、a 1抗胰蛋白酶缺乏、新生儿血色病、线粒体呼吸链病、Niemann -Pick 病 C 型。7）尿酮体 新生儿尿酮体阳性则属异常。用Ace test /Ke tos tix实验检查尿 过度排泄的酮体（丙酮/乙酰乙酸）。二硝基苯肼（DNPH）实验筛查是否有可见于 MSUD 的 a -酮酸。8）. 尿还原物质 应检查尿还原物质。尿糖实验检查过度排泄的半乳糖及葡 萄糖，但不能检查果糖。如果阳性，进行仅针对葡萄糖的 Clinistix 实验（葡萄 糖氧
13、化酶）。2. 二线检查1）血浆氨基酸任何怀疑IEM者应查血浆氨基酸。告知生化遗传学家患儿 的临床表现及营养状态以分析实验结果。2）. 尿有机酸 用于不明原因的代谢性酸中毒、惊厥、高血氨、低血糖及/或 酮尿。3）. 血浆卡尼汀及乙酰卡尼汀 卡尼汀将长链脂肪酸转运至线粒体内膜。卡 尼汀升高见于脂肪酸氧化缺陷、有机酸酸中毒、酮症。除了卡尼汀生物合成遗传 疾病，低卡尼汀还常见于早产新生儿全静脉营养而未补充足够的卡尼汀。有几种 代谢病可致继发性卡尼汀缺乏。4）.血浆尿酸实验筛查部分IEM伴高尿酸（糖原贮积病I型）或低尿酸（黄 嘌呤脱氢酶缺乏）。5) .脑脊液氨基酸 脑脊液/血浆甘氨酸比值升高诊断 NKP
14、。6) .过氧化物酶体功能试验包括血浆极长链脂肪酸(CLCFAs)、植烷酸、电 解质、缩醛磷脂。五、.新生儿期可致命IEM (需紧急诊治的更多疾病资料见网址： www.metabolicprotocols.org)。1. 半乳糖血症1) .遗传学及酶缺乏 常染色体隐性遗传。半乳糖1-磷酸尿苷酰转移酶(GALT) 缺乏。2) .临床表现 新生儿典型症状在喂养含乳糖的标准配方奶/母乳(双糖、葡 萄糖、半乳糖)后出现，症状包括：黄疸、肝脾增大、喂养困难、呕吐、低血糖、 嗜睡、易激、惊厥、白内障及新生儿大肠杆菌败血症危险性升高。延迟诊断可出 现肝硬化及精神发育障碍。3) .实验室检查 初步诊断靠喂养含
15、乳糖配方奶或母乳后无葡萄糖还原物质， 尿糖实验见还原物质，色谱法/特殊酶实验证实为半乳糖。尿 clinistix 实验阴 性，因这些实验是基于葡萄糖氧化，故是葡萄糖特异性的，对半乳糖不起反应。 半定量分析 GALT 即 Beutler 实验，可用新生儿筛查血片进行。但如果患儿自出 生时使用无乳糖配方奶可能会漏诊，因筛查仅针对半乳糖而非GALT。相反，依 赖 GALT 的筛查实验在输血后结果会正常。2. 遗传性果糖不耐受1) .遗传学及酶缺乏 常染色体隐性遗传，缺乏果糖1,6-二磷酸醛缩酶(醛缩 酶。2) 临床表现 在饮食中有果糖后出现(蔗糖，葡萄糖 -果糖双糖，存在于豆 配方奶或水果中)。早期表现有低血糖、黄疸、肝脏增大、呕吐、嗜睡、易激、 惊厥、肝功能异常。3) 实验室检查 有低血糖及临床表现时警惕本病。尿中无还原物质、血 GALT 活性正常时除外本病。确诊需分析肝脏果糖醛缩酶或醛缩酶B基因突变DNA分析。4) 处理 去除饮食中的葡萄糖、果糖、山梨糖醇。3. 枫糖尿病(MUSD)1) .遗传学及酶缺陷常染色体隐性遗传。支链-a-酮酸脱氢酶缺乏。2) .临床表现 第一周出现喂养困难、呕吐；嗜睡、惊厥、昏迷、肌张力升 高、肌肉强直及严重角弓反张。体液有枫糖味。3) . 实验室
