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1、2014 年第二季度细菌耐药监测结果预警与应对策略由于抗菌药物的广泛不合理应用。细菌耐药现象日益严峻，临床出现大量多耐药和泛耐 药菌株，给医院感染预防控制带来挑战。细菌耐药有一定的区域性和时间性，及时了解 和掌握本院常见多耐药菌的流行现状及耐药特征，有利于临床医师合理选择抗菌药物， 提高治疗效果，以达到减少为耐药菌的产生。现对 2014年第二季度病原菌分布情况和 耐药率进行公布，并向临床科室提供细菌耐药应对措施。12014年第2季度我院细菌耐药率及预警信息细菌名称耐约率 (75% )铜绿假单 胞菌头抱哌酮舒巴坦头抱他呢亚胺培南头抱叱历 阿米卡星 哌拉西林他晚 巴坦庆大毒素哌拉西林 安布毒素 划
2、、丙沙星左旋翼飒沙星头抱曲松大肠埃希 氏菌头抱哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他唾巴坦亚胺培南头抱西安布毒素 左旋氧氟沙星 庆大毒素 甲氧氨喀呢 磺胺哌拉西林 头抱叱历 头抱他呢 头抱曲松 头抱吠辛 头抱睡咻 划、丙沙星金黄色葡 萄球菌环丙沙星 左旋氧氟沙星 万古毒素 利福平 利奈晚胺甲氧氨喀呢磺胺 头抱曲松 本坐西林庆大毒素红霉素 克林毒素青霉素/、动杆菌甲氧苇氨幅噬磺胺头抱叱历 阿米卡星 头抱他呢 哌拉西林他 口坐巴坦 头抱曲松 亚胺培南 哌拉西林 安布毒素 头抱西 头抱吠辛 甲氧氨喀 噬磺胺 头抱睡林 环丙沙星左旋氧氟沙 星庆大毒素肺炎克番 伯菌头抱哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他坐巴坦亚胺培南划
3、、丙沙星左旋氧氟沙星头抱西庆大毒素安布毒素 头抱叱历 头抱他呢 头抱曲松 头抱吠辛 头抱睡咻甲氧平氮喀 噬磺胺哌拉西林肺炎链球 菌头抱叱历 左旋氧氟沙星青霉素万古毒素头抱曲松头抱吠辛红霉素 克林毒素 甲氧氨 喀呢磺胺表皮葡锢 球菌万古霉素 利福平 利奈晚胺 左旋氧氟沙星环丙沙星 克林毒素甲氧平氮喀呢 磺胺红霉素 本坐西林 头抱曲松 庆大毒素卡他布兰 汉菌头抱哌酮舒巴坦 哌拉西林他坐巴坦 左旋氧氟沙星 头抱叱历 头抱曲松头抱吠辛 头抱西头抱睡林甲氧平氮喀呢 磺胺庆大毒素 青霉素屎肠球菌万古霉素 利奈晚胺红霉素 青霉素 左旋氧氟沙 星 利福平 环丙沙星流感嗜血 杆菌头抱叱历头抱哌酮舒巴坦头抱曲松左
4、旋氧氟沙星利福平克林毒素 红毒素头抱吠辛庆大毒素甲氧平氮喀呢 磺胺青霉素备注：耐药率超过30%的抗菌药物，提示“预警抗菌药物”；耐药率超过 40%的抗菌药 物，提示“慎用抗菌药物”；耐药率超过 50%的抗菌药物，提示“参照药敏试验结果用 药”；耐药率超过75%的抗菌药物，提示“暂停该类抗菌药物的临床应用”。2细菌产生耐药性机制2.1 铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌对生存环境和营养条件要求很低，在自然界分布广泛，甚至在医院内环境经常可见，其具有多药耐药性及耐药机制：（ 1）该菌能够产生破坏抗菌药物活性的多种灭活酶、钝化酶和修饰酶。（2）基因突变，作用靶位变异。（3）细胞膜通透性降低。（4）主动
5、泵出机制将进入的药物排到体外。（5 ）产生生物膜，阻隔白细胞、多种抗体及抗菌药物进入细菌细胞内吞噬细菌。由于铜绿假单胞菌复杂的耐药机制导致其感染具有难治性和迁延性。2.2 大肠埃希氏菌耐药机制大肠埃希菌是G 杆菌中分离率较高的机会致病菌，可引起人体所有部位的感染并且呈多重耐药性。（1） &内酰胺酶的产生大肠埃希菌对B -内酰胺类抗菌药物耐药主要是由超广谱B -内酰胺酶（ESBLs）引起的，对头霉素类及碳青霉烯类药物敏感。 ESBLs 可分为五大类： TEM 型、 SHV 型、 CTX-M 型、 OXA 型和其他型，大肠埃希菌 ESBLs 酶以 TEM 型最常见。 TEM 型 ESBLs 呈酸性
6、，可水解头孢他啶、头孢噻肟。 SHV 型 ESBLs 呈碱性，有水解头孢噻吩的巯基。 CTX-M型 ESBLs 呈碱性，对头孢噻肟水解能力强于头孢他啶。 OXA 型 ESBLs 呈弱酸性或弱碱性，主要水解底物是苯唑西林， OXA 型酶主要见于铜绿假单胞菌中，在大肠埃希菌中的分离率较低。AmpCb内酰胺酶AmpC酶主要作用于头抱菌素类抗菌药物，且不能被克拉维酸抑制。 它是水解酶，与&内酰胺环竣基部分共价结合，在水分子作用下导致&内酰胺环开环，破坏&内酰胺类抗菌药物抗菌活性。对酶抑制剂药的耐药的&内酰胺酶对酶抑制剂药的耐药的&内酰胺酶（IRT）主要有TEM 系列衍变而来，又称为耐酶抑制剂 TEM
7、系列酶。（ 2）药物作用靶位的改变（ 3）主动外排（ 4）外膜通透性的下降2.3肺炎克雷伯杆菌耐药机制肺炎克雷伯杆菌属于阴性杆菌，通常存在于人类肠道、呼吸道，是除大肠埃希氏菌外导致医源性感染的最重要的条件致病菌。由于抗菌药物的大量使用，在选择性压力下多药耐药肺炎克雷伯杆菌（ KPN ） 菌株不断出现，耐药率日益上升， KPN 耐药机制包括：（ 1）产抗菌药物灭活酶&内酰胺酶包括产超广谱 &内酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶、耐酶抑制剂&内酰胺酶、 碳青霉烯酶（KPC酶）及金属&内酰胺酶（MBLs）等。ESBLs 是耐药 KPN 产生的最主要的一类酶，由质粒介导，产 ESBLsKPN 对青霉素类
8、、头孢菌素类及单环类药物耐药，但对头霉素类和碳青霉烯类及酶抑制剂敏感。KPN中AmpC酶由质粒介导，AmpC酶使KPN对临床上广谱&内酰胺类药物耐药， 且不能被&内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦抑制，但对碳青霉烯类敏感。产耐酶抑制剂&内酰胺酶菌株对青霉素类及青霉素与&内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦的复合制剂均不敏感，可被他唑巴坦抑制。碳青霉烯酶（KPC 酶）不能被EDTA 抑制，由质粒介导。产 KPC 酶 KPN 对广谱头孢菌素类、单环类及碳青霉烯类耐药。2009年外国学者Eleman等发现2例携带KPC酶的 泛耐药 KPN 甚至对多粘菌素和替加环素耐药。金属&内酰胺酶（MBLs）能被EDTA抑
9、制，包括IMP、VIM、NDM-1等类型，前两者最常见且分布广泛。产 MBLsKPN 对头孢菌素类、单环类以及碳青霉烯类耐药。由于其具有较强耐药性和传播性，被媒体称为“超级细菌”。氨基糖苷修饰酶（AMEs ） KPN 对氨基糖苷类耐药的主要机制是产AMEs ， 该酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必需的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低而导致耐药。修饰酶包括 N-乙酰转移酶（AAC）、腺昔转移酶（ANT）、磷酸转移 酶（ APH ）等。多药耐药KPNAMEs 阳性率高达86.9%。（ 2）抗菌药物渗透障碍细菌生物被摸（BF）形成BF是细菌适应环境形成的一种保护性生存方式，是细菌吸
10、附于生物医学材料或机体黏膜表面，分泌多糖蛋白复合物后缠绕并聚集不同细菌隐藏其内部而形成的膜状物。 由于 BF 具有屏障作用， 其内部细菌得以被保护， 从而逃脱免疫和抗菌药物的杀伤作用，其内部细菌得以被保护，从而逃脱免疫和抗菌药物的杀伤作用，使其失效。 BF 菌的特殊结构和生理特性使菌体内抗菌药物浓度显着降低，而低于致死量的抗菌药物更易诱导细菌产生 &内酰胺酶而导致耐药。外膜孔蛋白的改变革兰阴性菌细胞外膜上存在由许多微孔蛋白组成的孔道，溶质可通过孔道进入外周间隙。若微孔蛋白改变或缺失，则抗菌药物难以渗入细菌细胞内，导致耐药。孔蛋白的改变能提高细菌耐药性，与灭活酶并存时的耐药程度较灭活酶单独作用时
11、高，可降低KPN 对碳青霉烯类药物的敏感性。（ 3）主动外排机制主动外排以 ATP 供能， 主动将渗入细菌细胞内的抗菌药物泵出胞外，外排底物包括&内酰胺类、大环内酯类、唾诺酮类等抗菌药物。（ 4）抗菌药物作用靶位改变DNA旋转酶和拓扑异构酶构象变异 DNA旋转酶和拓扑异构酶构象发生变化，使抗菌 药物不能与酶-DNA 复合物结合，不能阻止细菌 DNA 的合成。引起KPN 对喹诺酮类耐药。另一种机制是细菌产生由质粒介导的耐药基因qnr,其编码蛋白与拓扑异构酶IV特异性结合，从而减少了喹诺酮类药物的作用靶点，导致细菌耐药。 16srRNA 甲基化酶细菌通过产 16srRNA 基因甲基化酶使药物作用靶
12、位（ 16srDNA ）甲基化，导致甲基化的 16srDNA 与氨基糖苷类药物的亲和力下降而耐药。产 16srRNA 甲基化酶的细菌对氨基糖苷类泛耐药。 （ 5 ）基因盒 - 整合子系统与细菌耐药性的获得和传播相关的基因元件，即整合子。它是能捕获外源基因使其转变为功能性基因的移动性 DNA 分子。 常位于染色体、 质粒或转座子上，并能在其间移动。I、II和田类整合子为耐药整合子。KPN中的整合子多为I、 出类，II类整合子携带率降低。整合子可以在菌种间流动，在 KPN多药耐药性的介导及传递中具有重要意义，促进KPN 不断出现新的耐药方式，对临床治疗提出了严峻挑战。2.4鲍曼不动杆菌耐药机制鲍曼
13、不动杆菌广泛分布于外界环境，主要存在水和土壤中，易在潮湿环境中生存，如浴盆、肥皂盒等处。该菌粘附力极强，易在各类医用材料上粘附，成为潜在贮菌源。此外，该菌还存在于健康人皮肤、咽部，也存在于结膜、唾液、胃肠道及阴道分泌物中。感染源可以是患者自身（内源性感染），亦可以是鲍曼不动杆菌感染者或带菌者，尤其是双手带菌的医务人员。（1）产生抗菌药物灭活酶：&内酰胺酶：最主要的是D组的OXA-23酶，部分菌株还 携带超广谱&内酰胺酶（ESBLs）、头抱菌素酶（AmpC）和B类的金属&内酰胺酶； 氨基糖苷类修饰酶：由于各种修饰酶的底物不同，可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药。（2）药物作用靶位改变：拓扑异构
14、酶 gyrA、parC基因突变导致的唾诺酮类抗菌药物耐 药；armA等16SrRNA甲基化酶导致几乎所有氨基糖甘类抗生素耐药。（ 3）药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达。鲍曼不动杆菌基因组显示，其富含外排泵基因，外排泵高表达在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用。鲍曼不动杆菌能泵出的药物包括（3内酰胺类，氨基糖甘类，红霉素，氯霉素，四环素类，氟喹诺酮类，甲氧苄啶。主动外排机制在鲍曼不动杆菌对碳青酶烯类耐药的机制中也有一定的作用。鲍曼不动杆菌的耐药相当复杂，其本身具有的多重耐药机制造成它的多重耐药性，从其他菌株获得耐药基因并能表达，抗菌药物的强大选择压力，是造成
15、它对药物耐药性不断上升的主要原因。2.5 金黄色葡萄球菌耐药机制（1）青霉素耐药的金黄色葡萄球菌：产生 &内酰胺酶，水解青霉素中有效基团。（2）甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ MRSA ）：获得 MeeA 基团，编码产生PBP2a ，对&内酰胺类抗菌药物敏感性减低。（ 3 ）万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA ）：获得万古霉素耐药肠球菌的耐药基因，使万古霉素失去作用位点；或是细胞壁增厚，使万古霉素不能到达作用靶位。2.6 肺炎链球菌耐药机制（1）伊内酰胺类抗生素的耐药机制青霉素结合蛋白（PBPS）的改变；非青霉素结合蛋白因素：非PBPs基因相关的肺炎链球菌耐药菌株都是感受态缺陷菌株。在哌拉西林耐药菌株中存在一个非PBPs的耐药基因cp
