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1、芳香烃受体对心脏结构与功能的影响芳香经受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)是存在于细胞胞质内的一种 配体激活型转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)超 家族中 Per-Arnt-Sim 同源域(Per-Arnt-Sim homology domain， PAS)蛋白亚型。 芳香烃受体与相应配体结合并被激活,并移位到细胞核内,与芳香烃受体核转运 蛋白形成异二聚体复合物，此异二聚体可结合于相应的DNA序列，引发下游目 的基因的转录及表达,产生一系列生物学效应。本文将对芳香烃受体对心脏结构 与功能的影响作一综述。心
2、血管疾病不仅发病率高而且致死率高，严重威胁人类健康及生活水平。在 中国，随着人口老龄化加重，老年人的数量逐年增加，患有心血管疾病的患者也 逐年增多，心血管疾病已经逐步成为我国城乡人群首位的死亡原因。无论是先天 性心脏病等先天性疾病，亦或是心肌梗死、心肌炎等各种因素诱发的疾病，心肌 细胞肥大、间质细胞增殖、胶原组织增生等病理结构的改变在疾病的发生发展过 程中起着关键性的作用，其最终都将影响心功能导致心功能不全。在心脏疾病的 进展过程中，有很多分子及信号通路参与其中，现已经有大量研究报道芳香烃受 体作为介导分子参与了其中的改变。芳香烃受体( aryl hydrocarbon receptor， A
3、hR) 是一种配体激活的转录因子，目前对于其的研究主要集中在肿瘤及免疫领域，但 是随着对 AhR 研究的深入，科学家们发现其与心血管疾病的发生和发展也有着 很密切联系，现本文就芳香烃受体对心脏结构与功能的影响作一综述。1 芳香烃受体AhR是一种基本的螺旋-环-螺旋结构的转录因子，其作为关键的调节因子介 导着多种分子信号通路的过程。例如胚胎发育、异生物质代谢、免疫反应和炎症 反应，以及肿瘤的发生1。 AhR 是一种泛素连接酶复合物的组成部分，可以调 节选择性靶蛋白的降解，其有几个功能域，HLH在NH2断区域与DNA结合， PAS区域在bHLH的COOH-端附近，同时，PAS由PAS-A和PAS-
4、B组成。有研 究表明， HSP90 绑定在 PAS-B 上，结合 AhR 的配体蛋白极有可能是改变了 HSP90/AhR复合物的结构，暴露出AhR的核定位信号，从而使复合物进行核转 移3。芳香烃受体在没有配体的时候作为细胞质的复合蛋白存在，其复合物包括两 种分子伴侣：HSP90相互作用蛋白p23和抑免蛋白样蛋白质XAP24。HSP90 可能控制着AhR的激活5,有研究报道，当培养细胞时加入细胞抽提出的ARNT 共培养时，HSP90可以在AhR中释放出来，而ARNT敲除的小鼠肝癌细胞就没 有这一现象6。亦有研究发现 ARNT 缺失小鼠由于其血管生成、对缺糖损伤的 修复功能缺陷以及低氧导致其胚胎死
5、亡7。当在非激活形式的时候， AhR 和各 种各样的伴侣蛋白在一起存在于细胞质中。当AhR被激活，很多解毒作用的基 因被转录，包括编码阶段I异型生物质代谢细胞色素P450酶CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2S1，阶段II酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A6, NAD (P) H依赖醌氧化还原酶1 (NQO1),醛脱氢酶ALDH3A1和一些谷胱甘 肽-S-转移酶8。AhR包含的核定位信号和核输出信号对于AhR在细胞核-细胞 质之间的穿梭是非常必要的，细胞核质间的穿梭需要CYP1A1的诱导表达，AhR 的应答基因 CYP1A1 在缺乏外源性配体的情况下，在非小细胞肺癌和前列腺癌
6、 中表达。无论在何种情况下， CYP1B1 的表达都会伴随着 AhR 表达和受体固有 活性的增加9。 CYP1B1 而不是 CYP1A1 的水平与 AhR 过表达和持续的活性关 系更加密切，在缺乏外源性配体的情况下， AhR 的过表达在肺腺癌早期可以上 调CYP1B110。但是，悬浮的野生型Hepa-1细胞导致的核定位和AhR的激活 增加了 CYP1A1 的表达11。此外，细胞浓度低造成的细胞接触的减少会增加 AhR 的转录活性。 AhR 转录活性的调节需要配体激活导致的钙离子的改变，有 研究表明， AhR 的核聚集依赖于钙蛋白酶的活性，用特异性抑制剂抑制钙蛋白 酶活性会阻碍 AhR 的转录活
7、性12。此外，可以增加细胞内钙离子的奥体普拉会 导致 AhR 应答基因 CYP1A1 表达的升高。数据证明奥体普拉通过激活钙离子引 起了 AhR核转位。提高细胞内钙离子水平导致的AhR的活性 与增加Ca2+/钙调 蛋白（CAM）-依赖蛋白酶（CaMK）途径的活性有关，CaMKla的抑制剂或者 敲除 TCDD 的抑制会引起 AhR 的核转位。 2 芳香烃受体的配体及功能AhR 的激动剂有很多，最具有代表性的是色氨酸代谢产物以及 2， 3， 7， 8- 四氯二苯并二恶英13。如色氨酸的降解产物L-犬尿氨酸被干扰素-y诱导酶吲哚 胺-2.3-加双氧酶催化后，作为一种 AhR 的激动剂存在于弓形虫患者
8、体内的很多 组织14。随着对 AhR 研究的深入，大量的 AhR 配体已经逐步被发现，其中包 括合成物和环境中化学物质，饮食中存在的和内源性复合物15。环境中的污染 物包括平面卤代芳香烃，合成多环芳香烃和二恶英类复合物， TCDD 是环境中 大量存在的许多氯化芳香复合物的样品。给啮齿类动物小剂量注射TCDD,会起 到致癌物质的作用，在很多地方引起肿瘤，例如肝脏、肺、硬腭、甲状腺、舌头、 皮肤，但是不会引起肠的肿瘤16。内源性配体包括靛蓝类染料、花生四烯酸的 代谢物、亚铁血红素和色氨酸。此外， AhR 主要的拮抗剂包括 CH223191， GNF351 和 31-41-二甲氧基-萘黄酮17。关于
9、芳香烃受体在肿瘤领域的研究认为 AhR 有抗肿瘤的作用，并且可以在 体内以拮抗剂或兴奋剂与配体结合的方式行自我调节18。而 AhR 在生长发育过 程中的作用已经在某些水平上得到了证实，大部分的研究都是通过敲除 AhR 或 部分削减AhR活性的转基因小鼠来进行的。AhR?/?小鼠展示出一系列在行为学、 形态学和功能上的畸形，包括动眼神经的破坏，心肌病，血管肥大，胃增生，免 疫缺失和繁殖困难19-20。不仅如此，最近的研究表明， AhR 在很多生物学过 程中起到了很重要的功能作用，例如调节 T 细胞的分化、细胞周期的调节应激 反应的调节、炎症反应和分子的交互沟通21-23。更有研究表明， AhR
10、还和高 血压、 2 型糖尿病和肿瘤有关24-26。3 芳香烃受体与心脏的研究近几年的研究表明 AhR 的表达对于心血管系统、消化系统、免疫系统的系 统内环境的平衡都是必需的27。AhR的功能不仅体现在其对异型生物质中毒的 反应，而且在生长发育和细胞增殖过程中也起到不可替代的作用。除了对异型生 物质毒性调节功能， AhR 在一系列生物进程中的功能也开始逐渐被认识， 这 与其靶基因在信号通路中对细胞周期和生长发育过程中的调节有关。 AhR 非必 要但又十分重要的功能是其在控制与细胞增殖、死亡和分化过程中的控制平衡作 用，如果失去其功能，将会导致疾病发生和发展，最终导致许多生物过程中的基 因表达发生
11、调节改变28。多环芳烃（PAHs）是环境中普遍存在的污染物，具有一系列的毒性效应， 包括致癌作用、诱导变异发生、对免疫和内分泌功能的破坏以及致发育缺陷。在 硬骨鱼类中，心脏是PAH-毒性的目的靶器官之一，例如将胚胎暴露于含有PAHs 的风化原油中将会破坏心脏循环、出现房室传导阻滞、心律失常等；苯丙k-荧 蔥（BkF）和卩-萘黄酮（BNF）会导致心包水肿29。AhR在对PAHs的心脏毒 性调节中起到了一定的作用，但是也有研究表明在AhR-非依赖的机制中PAHs 也可导致心脏毒性30-31。基于以上研究基础，最新研究表明，AhR2-依赖的丙 烯酸丁酯的毒性在部分上是通过打乱Ca2+的稳定性调节的。
12、维持足够的Ca2+调 节蛋白的浓度、细胞的Ca2+水平和精确的肌节功能对正常的心脏发育和生长起 到了支持作用，因此，丙烯酸丁酯在Ca2+信号通路和收缩基因中的变化与发育 的心脏畸形有直接的关系32。有研究表明，在小鼠饲养过程中一次性给于高剂 量TCDD会导致小鼠的血压缓慢上升33,而另外有研究报道慢性暴露在TCDD 中的小鼠将会出现心肌病和慢性动脉炎发病率的增加及其发病率与的剂量的增 长而增加34。最新的研究证实，亚慢性TCDD暴露会增加全身动脉血压、左心 室重量和壁的厚度、心血管超氧化物，增加以NO-依赖的血管舒张的减少为特征 的内皮功能紊乱，总之TCDD使得AhR持续激活会导致高血压、心肌
13、肥厚35。 最近研究发现，用TCDD处理正在分化的小鼠胚胎干细胞会激活AhR,抑制 NKX2.5 基因和其他心脏标记物的表达。接着追踪小鼠胚胎干细胞分化过程中加 入 TCDD 后对心肌细胞标记物表达的影响发现， TCDD 沉默了 NKX2.5 和其他 心肌特异性基因的表达包括心肌肌钙蛋白-T、a-和卩-肌球蛋白重链，抑制跳动 心肌细胞的形成。根据染色质免疫沉淀结果发现，AhR是TCDD产生这些作用 的关键调节器36。找到可能的基因-X-环境途径中有机氯农药复合物导致先天心 血管畸形中 AhR 起的重要作用，充分了解这些通路后将会为相关研究提供分子 靶点，以更好地理解AhR-调节的心脏毒性。除了
14、 NKX2.5外，还有更多基因在 心脏发育中起到了更重要的作用，这些基因调节胎儿和出生后心脏的内皮、平滑 肌、心肌和间充质细胞的增殖分化。这些基因大部分是信号通路中的一员，例如 VEGF、NFATc1、BMP10、Notch、WNT/b-catenin、TGF-卩和其他与 AhR 信号 通路有关的基因37。TCDD可以导致斑马鱼的幼体心脏畸形、心衰、心包水肿、 卵黄囊水肿、脑膜水肿、出血、颅面畸形、生长停滞和死亡38。不仅环境中的污染物可以导致心脏结构和功能的改变，在临床上使用的药物 会有相似的副作用。有研究表明，一种临床上使用的酪氨酸酶抑制剂吉非替尼， 其主要可以诱导非小细胞肺癌中CYP1A
15、1的mRNA，同时激活表皮生长因子受 体（EGFR） 39。此外，舒尼替尼通过非依赖配体的AhR的激活诱导人类乳腺 癌MCF7细胞中CYP1A1基因的表达40。阿霉素（DOX）激活AhR使得AhR 核转移，与ARNT1形成二聚体，AhR-调节的基因表达升高，同时，AhR活性的 降低会增加DOX引起的心脏毒性,毒性与DOX代谢生成的氧自由基有关。DOX 由线粒体呼吸链酶复合体I的NADH脱氢酶导致的DOX的减少，会形成半醌自 由基与分子氧作用形成超氧化物自由基。接着，氧化还原反应会产生过氧化氢和 羟基自由基。另外，DOX-铁复合物的形成催化芬顿反应导致ROS的产生。已经 有研究表明，ROS产生的
16、减少可以减弱心脏中DOX的损害41。Volkova等42 的研究发现，AhR-/-心脏在用DOX处理后ROS的产生会增加。AhR的激活会导 致阶段 I （例如 CYP1A1, CYP1A2,CYP1B1）和阶段11（例如 GSTA1, NQO1） 药物代谢基因的上调表达。前者的基因产物与底物氧化和 ROS 的产生有关，而 后者参与了代谢物结合并具有抗氧化特性。在不同的组织中AhR-调节的阶段I 和阶段II药物代谢基因也不同。尽管AhR激活的基本作用是增加与异生物质代 谢有关的基因的表达，但是对于AhR在心脏中的作用还不是非常明确，急性或 者慢性摄入TCDD会导致收缩力损伤和心肌病。有些研究表明内皮的AhR被激 活是由于高糖血症和剪切力的改变， AhR 的缺失会降低血管内皮生长因子的表 达，损伤血管的生成。AhR与DOX产生的心脏毒性有直接关系，AhR对DOX 引起的伤害起到了心脏保护的作用。
