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1、谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系【关键词】NMDA;LTP;学习与记忆人与哺乳动物都有随着年龄的增长出现学习与记忆衰退的现象。 脑血管性疾病是引发学习记忆障碍的原因之一，并以缺血性脑血管病 居于首位。N 甲基 D天门冬氨酸(NMDA)参与了学习记忆障碍的发病过程，在发病的众多环节中起关键性的作用。学习和记忆的神经 生物学基础是突触可塑性1后者的理想模型是高频刺激引起的长 时程增强效应(LTP)，而NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用。1 NMDA受体的组成与功能海马结构中的神经元突触存在大量的NMDA受体。NMDA受体 属于电压、配体双重门控离子通道。目前已经发现了 7种NMDA受体
2、的 亚单元，即NR1、NR2AD、NR3A和NR3B等。NMDA受体的亚单位常以 受体复合物的形式存在3其中NR1是受体复合物的功能亚单元， 是必需组分4选择性敲除小鼠海马区锥体细胞的NR1亚单位后， 其NMDA受体诱导的LTP被破坏，小鼠表现为空间记忆障碍5。NR2 是受体复合物的调节亚单元，起修饰作用6不同的NR2可赋予通 道复合物不同的电生理学和药理学特性7利用转基因的方法，使 小鼠前脑的NR2B基因过度表达海马的NR2B蛋白含量为普通小鼠的2 倍，其学习和记忆能力显著增强8；反之敲除NR2B的小鼠NMDA受 体反应性下降,NMDA受体依赖的LTP丧失，小鼠空间学习能力受损9， 同时NR
3、2A和NR2B可以通过转化比率以适应调控需要10。少数NR3 亚单元也参与通道的构成，起抑制性调节作用11，NR3是NMDA受 体电流的负调控子，可以改变对Ca2+的通透性和对镁离子的敏感性， NR3A基因敲除后，Ca2+大量内流12，导致谷氨酸受体(Glu R1)过 度兴奋，促进中风和神经退行性疾病的发生，因此内源性NR3A能起保 护神经元的作用，所以外部补充NR3A亚基，可能成为一个潜在的治疗 点12。NMDA受体是通过调节Ca2+内流而保持神经元正常的生理功 能，在LTP诱导和维持过程中起重要作用13。静息状态时镁离子结 合在通道内，引起配体门控性离子通道构象变化14, 15，阻止Ca2
4、+ 内流。NMDA受体被激活后Ca2+大量内流进入突触后膜，诱导LTP形成 16，同时LTP的增加可使cAMP反应元件蛋白(cAMP response elementbinding protein,CREB)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaMKlI)和有丝分裂原活化蛋白激活(MAPK)发生磷酸化17，这些 物质的磷酸化增强了学习与记忆的功能。2学习记忆的生理基础2.1 LTP的发现及概念1973年,Bliss和Lomo发现了 LTP现象，首次为人类展示了中枢神经系统内与记忆过程具有高度相似性的 突触功能的改变，两者的一系列研究发现强直刺激后突触效能增加， 主要表现在群体峰电位幅值增加，潜伏
5、期缩短，以及群体兴奋性突触 后电位幅值和斜率增大，他们把这一现象称为LTP18。根据LTP的 持续时间将其分为早时相LTP（ELTP）和晚时相LTP（L LTP）,前者持续13 h，不需要合成蛋白19；后者可持续24 h以上，需要合 成新的蛋白20。2.2 LTP的特征LTP有三个基本特征：协同性:诱导LTP 需要很多纤维同时被激活；联合性:有关纤维和突触后神经元需要以 联合的形式一起活动;特异性:所诱导的LTP对被激活的通路是特异 的，在其他通路上不产生LTP。大量的证据表明，突触传递过程中产 生的LTP是记忆形成与维持的重要组成部分2123。2.3 LTP产生机制LTP是突触可塑性的一种模
6、式，NMDA受 体与递质结合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内一系列生化反 应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。LTP 一般分为诱导与表达两 个阶段24，LTP的诱导以突触后膜成分变化为主，主要包括：突 触后膜去极化;NMDA受体的激活;Ca2+内流;其表达则是由突触前 膜和突触后膜共同参与的过程，主要包括：突触前膜递质释放增加； 突触后膜受体与递质作用效应增强：突触形态学变化使突触的整 合效应增强;逆行信使向突触前释放。NMDA受体在LTP的诱导中起重要作用25，Ca2+内流造成 突触前递质释放增加，激活突触后膜的NMDA受体，使兴奋性突触后电 流(EPSC)增加，激活a 氨基 3 羟
7、基 5甲基 4 异唑丙酸 (AMPA)的表达26，用荧光免疫法可观察到突触后致密区上AMPA受 体以及突触数量的增加。弱刺激引发的E LTP促进了突触前谷氨酸 (Glu)释放，增加了突触后AMPA受体通道开启、Na+内流以及突触后膜 去极化。同时，活化的CaMKlI使AMPA受体代谢型谷氨酸受体 (metalropic glutamate receptor, GluR)磷酸化，增加了单个受体通 道的电导，提高了传递效率。强直刺激诱导的LLTP，除了突触效率长时程增强外，还激活了细胞核内基因转录和蛋白质合成，使LTP 得以长时间维持，保证记忆长期贮存或记忆巩固。强直刺激造成很强 的突触后膜去极化
8、，同时活化了 NMDA受体，造成Ca2+内流，激活了 通道附近以及与通道结合的一些激酶如CaMKlI、细胞外信号调节激酶 (ERK)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)等，通过各种信号转导途 径引发一系列的可塑性变化，如突触后致密区AMPA受体的磷酸化修 饰，AMPA受体从质膜下的受体库向突触后致密区滑动使受体数量增加 同, AMPA受体迁入仅含NMDA受体的静息突触，使之变为功能性突触 27，树突棘形态变化，激活细胞核内基因表达以及新突触产生28。 内流Ca2+与结合在NMDA受体通道上的钙调蛋白(CaM)结合 (Ca2+/CaM)，并与CaMKlI形成复合物使之激活。CaMKlI迁
9、移到PSD与 NMDA受体的NR2B亚单位结合，使AMPA受体GluRl磷酸化，导致受体 通道的电导增加。Ca2+/CaM还激活腺苷环化酶(AC)使PKA活化，造成 GluR 1磷酸化，增加通道开启的可能性，同时促进GluR4亚单位插入 突触中，增加传递效率。在活性突触中维持L LTP需要可塑性相关 的可塑性因子，亦称标识它能使活性增强的突触捕获维持LTP所需的 各种组分。L LTP期间在突触中能专一地激活标识的产生，它可能 是某些蛋白质、活化的激酶或蛋白质合成装置的组分。在活性突触中， 它们截获突触新合成的或前次L LTP产生的与突触可塑性相关蛋白， 使L LTP得以维持。突触之间能相互竞争
10、截获这些蛋白质，一个突 触活性增强会导致另一突触的抑制，说明LTP不仅是一个动态过程而 且是一个竞争过程29。3 NMDA受体对学习记忆的双重影响3.1 NMDA受体促进学习记忆 当递质与NMDA受体结合后，通 道打开，Ca2+内流胞内Ca2+浓度升高，继而触发一系列生化反应： 以G蛋白为中介，活化磷酸脂酶C,催化磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌 醇(IP3)和二乙酰甘油(DAG);以IP3和DAG作为第二信使，引起细胞 内继发效应，IP3刺激内质网释放出Ca2+，从而使Ca2+水平进一步升 高;DAG则在Ca2+的存在下，激活PKC，PKC不仅可以加强Ca2+依赖性 谷氨酸的释放，提高突触后膜对递质
11、的敏感性，而且能增强Ca2+通过 电压依赖性通道进一步内流入细胞;PKC使蛋白质磷酸化，并修饰核 转录因子，转录因子的修饰促使早期诱导基因的表达，进而影响核内 相关靶基因的启动和转录，导致突触后神经元产生LTP生理效应，促进 学习与记忆。3.2 NMDA受体抑制学习记忆NMDA受体另一方面也引起学习 记忆障碍。那么是什么机理引起学习记忆障碍的呢?目前认为主要机制 是NMDA受体介导的兴奋毒作用，兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，当两 者比例失衡，兴奋性氨基酸增高时，导致神经元损伤以及神经功能损 害，其机理主要有二种：由NMDA受体过度兴奋介导的神经细胞迟发 性损伤，可推迟数日发生，主要与Ca2+超载
12、有关，这种迟发性损伤是 Glu 兴奋性毒性损伤的主要途径，与海马区细胞迟发性神经元坏死密 切相关;Glu超常释放造成海马区内病理性的LTP并造成了以后的信 息传递障碍形成学习记忆障碍30。细胞周围Glu的积聚促进NMDA 受体通道的开放，导致大量Ca2+内流,Ca2+超载导致神经元坏死12。 总之，对于学习记忆障碍发病机理进行了大量的研究，提示多种因素 参与了其发病过程，研究表明学习记忆障碍的发病机理具有复杂性与 多样性。业已证实AMPA,KA及NMDA受体参与学习记忆障碍的形成，并 表明NMDA受体对学习记忆有双重影响，一方面通过增强LTP加强学 习记忆;另一方面介导氨基酸的兴奋毒作用，造成
13、学习记忆障碍。那么 NMDA受体是如何参与学习记忆的形成，又是如何介导氨基酸的兴奋毒 作用影响机体的学习记忆，两者之间又是如何调控的，有待进一步去 研究证实。【参考文献】1 Howland JG, Wang YT.Synaptic plasticity in learning and memory： stress effects in the hippocampusJ. Prog Brain Res,2008;169:14558.2 Stramiello M, Wagner JJ.D(l/5) receptor mediated enhancement of LTP requires PKA,
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