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1、前列腺癌循环肿瘤细胞的临床研究进展益达康 北京摘要 前列腺癌是欧美国家最常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤。近年来，我国前列腺癌的发病率明显升高。循环肿瘤细胞是存在于患者外周血循环中的肿瘤细胞，是肿瘤发生转移的关键，与患者预后密切相关。本文综述近年来有关前列腺癌循环肿瘤细胞的临床研究进展。关键词 循环肿瘤细胞；前列腺癌；肿瘤标志物；转移Clinical progress of the research on circulating tumor cells in prostate cancerLI Qing(Department of Yi Shan Medical Laboratory, Chan
2、gsha 410000, China)Abstract Prostate cancer is the most common urogenital malignant tumor among males in Western countries. Recently, more and more prostate cancer patients were diagnosed in China. Circulating tumor cells(CTC) exist in the patients peripheral blood, which can be considered as the cr
3、ucial step in the metastasis cascade, thus being considered as the most valuable prognostic indicator. This paper summarized the clinical research works about CTC in prostate cancer during recent years. Key words circulating tumor cells; prostate cancer; tumor markers; metastases 前列腺癌是欧美国家最常见的男性泌尿生殖
4、系统恶性肿瘤，病死率仅次于肺癌居第二位1。近年来，由于社会人口老龄化、饮食结构的改变及各种检查技术的广泛应用，我国前列腺癌的检出率明显升高-近二十年间增长了超过10倍。前列腺癌患者治疗失败的原因是在肿瘤的发生、开展过程中出现了远处器官的转移。前列腺癌最常出现的远处转移部位是骨转移，主要转移途径为经血道转移。1869年，Ashworth2首次描述了在死亡癌症者外周血中发现的类似肿瘤的细胞，并提出了循环肿瘤细胞circulating tumor cells，CTC的概念。类似的概念包括循环癌症细胞circulating cancer cell，CCC、循环肿瘤微血栓circulating tumo
5、r microemboli, CTM和散播肿瘤细胞disseminated tumor cell, DTC也在近年的文献中提到。循环肿瘤细胞是存在于外周血中的少量恶性细胞，起源于原发肿瘤或转移灶。新技术的开展使别离和鉴定循环肿瘤细胞成为可能。循环肿瘤细胞检测已被认为是一个可靠的预后指标。在治疗过程中随时预测疾病的进展和患者的存活时间。而系列监测结果能够更早地为医生提供更多的信息,从而能够制定更明确的治疗方案。本文综述了循环肿瘤细胞检测在前列腺癌中的临床应用, 希望帮助读者了解循环肿瘤细胞检测在前列腺癌中的临床意义和存在的问题。1 CTC研究现状CTC检测具有广阔前景，在过去的几年中出现了许多令
6、人振奋的新技术。然而在技术上，CTCs检测仍然非常具有挑战性，这是由于CTCs存在的浓度非常低(数百万正常造血细胞中仅有1个CTC)，因此对它们的鉴定需要极其敏感和特异的分析方法，通常是富集和检测程序相结合3。 目前, 尽管CTC检测别离的技术很多,但是不同实验室之间没有统一的标准和依据, 同时不同检测方法敏感性和特异性不同, 这在一定程度上限制了循环肿瘤细胞应用于临床，但是已经完成及正在进行的大量研究已经显示出CTC 在临床上有巨大的应用效益,目前, CTC在临床上应用主要包括以下几个方面：1循环肿瘤细胞作为肿瘤预后的独立指标。2循环肿瘤细胞分析监测治疗反响。3 活性CTC作为实时/病理标本
7、进一步指导个体化治疗。 2 前列腺癌国内外研究进展2.1 早期前列腺癌的治疗 对于早期前列腺癌患者可采用根治性治疗方法，能够治愈早期前列腺癌的方法有根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗等。根治性前列腺切除术的适应证应满足以下4个条件：PSA1020ng/ml；Gleason评分7；临床分期T1T2c；预期寿命10年的患者。根治性放疗适合于局限性前列腺癌患者。主要采用三维适形放疗和调强适形放疗等技术。此外，外放射治疗还可用于根治性前列腺切除术后病理为pT34、精囊受侵、切缘阳性或术后PSA持续升高患者的辅助性治疗；也可用于晚期或转移性前列腺癌患者的姑息性治疗。2.2 中、晚期前列腺癌的治疗对于中
8、期前列腺癌患者应采用综合治疗方法，如手术+放疗、内分泌治疗+放疗等。对激素敏感型晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主，内分泌治疗的方法包括去势手术去势或药物去势和抗雄激素治疗比卡鲁胺或氟他胺或去势+抗雄激素治疗。手术去势或药物去势的疗效根本相同。但几乎所有患者最终都会开展为激素非依赖性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌。对激素非依赖性前列腺癌患者可采用二线内分泌治疗。对激素抵抗性前列腺癌患者应持续保持去势状态，同时采用以多烯紫杉醇、米托蒽醌为根底的化疗。对于有骨转移的前列腺癌患者应联合骨保护剂主要是双膦酸盐类药物治疗，预防和降低骨相关事件、缓解骨痛、提高生活质量、提高生存率。体外放射治疗或放射性核素也可
9、改善局部骨痛。2.3 PSA筛查存在的问题早在20年前就采用前列腺特异性抗原PSA作为早期发现诊断前列腺癌PCa的标志物，它使许多PCa患者得到了及时治疗，免受死亡威胁。尽管如此，PSA诊断PCa仍存在特异性和敏感性不够高。其临界值-即阳性预测值难以确定等问题，使得PSA诊断PCa的正确率还不高。一些已患有PCa患者但PSA仍在正常范围或灰色区域，易造成误诊，影响患者的治疗。因此，寻找新的，更好的预测性分子标志物仍需进行。研究发现：分子标志物YKL-40蛋白、血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白酶9MMP-9在恶性程度高的前列腺癌细胞DU-145和PC-3M中呈高表达，在前列腺癌细胞PC-3
10、中低表达。YKL-40蛋白可能和VEGF的表达有关5。根据美国的研究发现利用PSA筛查前列腺癌存在过度诊断和过度治疗的问题。为了改善此状况，2021年美国国家综合癌症网络制定的?前列腺癌临床实践指南?中首次将严密观察而不是采取“积极治疗作为经前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌患者的选项之一。要求医生跟患者充分说明严密随访的危险和过度治疗的危害，由患者做出决定。可进行严密随访患者的根本条件是活检病理检查显示为低危前列腺癌患者T1T2a期肿瘤，Gleason评分26分，PSA10ng/ml。且预期寿命少于10年的患者；极低危前列腺癌患者T1a期肿瘤、Gleason评分6分、PSA10ng/ml、穿刺活检
11、3针阳性切每针的癌组织50%、PSA密度0.15ng/mlg。且预期寿命少于20年的患者。严密观察方案是每6个月检查1次PSA，每12个月做1次直肠指诊。第1次前列腺穿刺活检后，特别是对于初次穿刺活检10针阳性的患者，应在18个月内再次穿刺活检。此外，应该对低危、且预期寿命大于10年的患者进行重复穿刺活检，频率大约为每12个月一次。严密观察期间如发现疾病有进展倾向应采取相应的治疗方法。前列腺免疫治疗已成为治疗晚期前列腺癌的重要辅助治疗方案。研究说明：PCa患者PBL中CD4+淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值、perforin及granzyme-B的表达水平均较BPH和HM下降，而CD8+
12、淋巴细胞百分比较BPH患者及HM上升，初步提示前列腺癌患者总体免疫功能下降，且随着肿瘤的进展及恶性程度增加，前列腺癌患者的免疫抑制程度进一步加重4。分析研究CTC的分子生物学特征，将有助于指导前列腺癌患者的个体化治疗，寻找新的治疗靶点，为新型抗前列腺癌药物的开发提供理论依据，最终造福患者。 Daniel C等6强调建立有效的生物标志物以用于去势性前列腺癌患者CRPC，加强生物标志物在临床上和CTC上的应用。FDA关键路径为临床决策提供了路线图。监测CTC的临床应用与治疗的变化，是生存的疗效反响替代标志物，目前结合新颖的抗雄激素醋酸阿比特龙和MDV3100，正在大量试用于临床期。基于总生存期OS
13、的新疗法施行要对患者进行长期大量的后期追踪。合格的生物标志物的使用可以缩短药物开发进程。越来越多的显著性标志来区分高、低风险，可以通过组合多种生物标志物，如LDH，白蛋白，以及PSA与基线CTC，这将将对临床医疗决策产生重大影响。2.4 CTC与前列腺癌临床治疗CTC检测的主要问题之一在于低灵敏度的研究工具RT-PCR，免疫检测。因此，新的设备，如EPISPOT测定和CTC芯片，显示出更高的灵敏度，但进一步的研究是必要的，以确定新技术检测的CTC对患者生存的影响。联合检测CTC一种或多种特异性标志物可能会增加CTC有关存活分析的敏感性和特异性。CTC/ DTC的基因组和蛋白质组的表型解析是鉴别
14、与差结果相关细胞的关键点。与CTC/ DTC检测的另一个主要问题是工具的选择和标准化。重复性，自动化，量化肿瘤负荷能力，临床应用中的生物标志物分层随机试验将被要求选择最正确的设备和标记。由于具有前列腺癌进程和生存的强大病理生理学链路，CTCs/DTCs基线计数和动力学分析是癌症转化研究和临床设置的一种新兴工具7。3 前列腺癌CTC临床应用前景3.1 循环肿瘤细胞作为肿瘤预后的独立指标10在CRPC中利用CTC计数预测OS说明：尤其是在早期疾病，CTC可能在治疗期间提供监测疾病状态更为敏感的指标，并给予长期预后的重要指标。Howard I等11对164例CRPC患者开展研究，研究说明，CTC数量
15、作为一个持续变量，能够对CRPC患者在一线化疗后进行存活期预测。作为单变量措施，无论是疾病负担高LDH，CTC数量，PSA指标，还是患者的本质状态低蛋白和血红蛋白都预测到较短的生存期。Johann S等12对有渐进性疾病的CRPC患者在治疗前和治疗后每个月进行新行化疗并抽血。患者被分为预定有利组和预定不利组5和5 CTC/7.5毫升。参加的276名患者中，有231例84%是可评估的。预定不利CTC57%的OS更短。不利治疗后的CTC也预示着更短的OS：2-5周，6-8周，9-12周，13-20周。在OS的预测上，CTC计数比在所有时间点用PSA递减算法更好。CTC的曲线下面积为81%-87%，30% PSA减少的曲线下面积为58%-68%p =0.0218。不利基线CTC患者转化成有利CTC的预后改善了6.8至21.3个月；有利基线CTC转化成不利的恶化了26至9.3个月。实验证实：在CRPC中，CTC是OS预测的最准确独立性因子。 CTC作为中晚期前列腺癌的预后工具，2021年已被美国食物药品管理局认可。Oscar B等14从100例CRPC患者中获取CTC，这些CTC与临床病理特征和常规的生物标志物，如前列腺特异性抗原和乳酸脱氢酶相关。患者接受长达26个月的持续医疗肿瘤随访，总生存期都被记录在案。结果发现：49的患者在研究结束后还活着。CTC计数与总生存
