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1、附件 1： 健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的 估算指导原则一、概述 首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一 次在人体中探索新化合物是否可以成药 ,第一次验证在此之前获得的所有动 物数据与人体的相关性。在物种差异尚未完全明确的情况下 ,它是安全性风 险最高的一个临床试验。因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。首次临床试验一般以单次、递增的方式给药 ,其目的是探索人体对新化 合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。有时,它也可显示 新化合物在人体中的药效动力学特征。本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临 床 试 验 的 最
2、大 推荐 起 始 剂 量 ( Maximum Recommended Starting Dose ， MRSD )的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。MRSD的推算方法有多种。本指导原则参考国外已发布的有关估算首 次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方 法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见 明显毒性反应剂量(No Observed Adverse Effect Level， NOAEL )为基础， 使用人体等效剂量(H uman Equivalent Dose， HED)的推导方式。也介绍 了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的
3、推导方式。另外，针对临床前 数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level, MABEL）法的推导方式。研 究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以 最大程度地保证受试者的安全。在一个新化合物进入临床试验之前 , 申请人应完成一系列的临床前研 究。其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排 泻）、毒理学及毒代动力学研究。在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研 究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到 I 期临床试验的目标。MRSD的确定应由多部
4、门、多专业背景的资深专家共同探讨。每一个 新化合物首次临床试验的风险都会因其创新程度、化学结构、作用机制、 给药途径、与生物靶点的结合强度、临床前研究所用的动物种属等因素而 不同。因此，MRSD必须根据药物的特点具体情况具体分析。申请人和研 究者应综合分析所有的临床前研究数据，充分分析其临床风险，设计出科 学安全的MRSD。二、适用范围本指导原则适用于经过临床前研究后的新化合物在开始首次临床试验 时确定其在成年健康志愿者中的MRSD，但不涉及临床试验中剂量递增方 案或最大允许剂量。本指导原则表述的估算方法主要适用于拟全身暴露的 药物，对于局部应用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的储库
5、型等剂型可能还要考虑其他一些因素，但可采用类似的原理。新生物制品 可以参照进行研究，但本指导原则不适用于在生理浓度下使用的内源性激 素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）的首次临床试 验常常是在患者而不是在健康志愿者中开展。特别是怀疑或已知一种药物 有不可避免的毒性时，其首次临床试验通常使用患者而不是健康志愿者。 本指导原则不讨论在患者中确定 MRSD 的问题，但推荐的许多原理和某些 方法可能适用于这类试验的设计。三、估算方法概述（一）以毒理试验剂量为基础估算 MRSD本方法是从毒理试验中得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED, 然后选择
6、一个HED用于推算MRSD。本指导原则将详细介绍如何在受试动 物中确定NOAEL、NOAEL换算为HED、最适合动物种属的选择及安全系 数（Safety Factor, SF）的应用。毒性反应的数据应进行分析后才能用于计算MRSD。另外，虽然NOAEL可直接用于MRSD的计算，但其他数据（暴露量，毒性反应关系、 药理学数据或相关药物以往的临床经验等）可能影响合适动物种属的选 择、剂量换算和安全系数的选择。通常情况下，可以根据动物N OAEL计算HED。如果HED是根据其他数据，如药理学活性剂量（Pharmacologically Active Dose， PAD）计算得出的，应在估算MRSD时
7、予以说明。（二）以生物暴露量为基础估算 MRSD由于动物种属间药物吸收、分布、代谢和排泄的差异，给药剂量常常 与药物产生的效应不直接相关，而与暴露量更相关。在了解了动物暴露量 / 毒性反应关系、药代动力学、药理学数据以及它们与人体的相关性后，可 以暴露量为基础，用 PK/PD 的方法推算人体起始剂量。四、以毒理试验剂量为基础估算 MRSD（一）第1步：未见毒性反应剂量（NOAEL）的确定计算MRSD时首先要分析和评价现有的动物研究数据，以确定每项毒 理试验中的N OAEL。文献上对N OAEL有不同的定义，但计算MRSD时应使 用以下定义：与对照组相比未使毒性反应显著增加的剂量。但是，在确定
8、NOAEL时，如果某种毒性反应具有生物学意义，则无论是否具有统计学差 异，都应该予以考虑。从合适的动物毒理试验中确定的N OAEL已被广泛地 接受用于确定健康志愿者的安全起始剂量。在动物毒理试验中确定NOAEL的关键是如何判断毒性反应，通常有三 种情况：（1）明显的毒性反应，如明显临床症状、肉眼和显微镜下可见的 损害；（ 2）毒性反应的替代指标，如血清肝酶水平升高；（ 3）过度放大 的药效反应。不同药物的毒性反应在性质和程度上可以有很大的差异，而 对某种反应是否判定为毒性反应往往有不同意见。但是，NOAEL作为健康 志愿者中剂量设定的推算基础已被广泛接受。原则上，I期临床试验的健 康志愿者在起
9、始剂量下不应该出现任何临床前试验中观察到的毒性反应。NOAEL不等同于未观察到反应的剂量（No Observed Effect Level，NOEL），后者是指任何反应，而不只是毒性反应，尽管在有些情况下两者 可能相同。与NOEL不同，NOAEL是指在动物中观察到的某些反应可能是 可以接受的药效学作用，且不会带来安全性担忧。NOAEL亦不应与观察到 毒性反应的最低剂量（Lowest Observed Adverse Effect Level， LOAEL）或 最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose， MTD）相混淆。后面的两个概念 都是以毒性反应的发现为基础，一般不用于成年
10、健康志愿者起始剂量的确定。有些情况下，与毒性反应相关的生物利用度数据、代谢特征和血浆药 物浓度等非临床数据可以影响NOAEL的确定。例如，药物吸收出现饱和现 象时，仍未发现毒性反应，此时应当使用最低饱和剂量而不是最高的无毒 剂量来计算H ED。（二）第2步：人体等效剂量（HED）的计算1. 根据体表面积换算通过相关动物数据确定 NOAEL 之后，应选择最恰当方法将动物剂量 外推到人体等效剂量，即将NOAEL换算成HED。对于动物全身性给药的 毒性终点，如 MTD或NOAEL，如果将剂量归一化为体表面积剂量（即 mg/m2），通常在不同种属间可呈现良好的比例关系。有研究显示，对于抗 肿瘤药物，以
11、体表面积（mg/m2）计算剂量时，导致10%啮齿类动物死亡的 剂量（LD0）和非啮齿类动物的MTD均与人体的MTD有很好的相关性。 体表面积归一化法是从动物剂量估算HED普遍接受的做法。在某些情况下，使用其他的剂量归一化方法也可能是合适的，例如： 在某些情况下可以直接将 mg/kg 表示的 NOAEL 剂量推算到人体等效剂 量。当不使用体表面积归一化方法进行HED的换算时，应当充分说明所用 方法的合理性。虽然体表面积归一化方法是不同动物间等效剂量换算的一种适宜方 法，但将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量时的转换系数不能一成不变，因为 体表面积随体重变化而变化，因此转换系数取决于所用动物的体重
12、。2. 使用 mg/kg 换算的依据在某些情况下根据体重成比例换算 即设定 HED（mg/kg）=NOAEL （mg/kg）可能更为合适。如考虑对某一药物按mg/kg换算，现有的数据 应当显示不同动物种属间 NOAEL 的 mg/kg 剂量相似。当满足以下条件 时，使用mg/kg外推至HED比使用mg/m2法更为适宜：（1）不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似。但需要注意的是有 时这种相似的NOAEL mg/kg剂量仅仅是由于生物利用度的差异引起的。（2）如果不同动物的毒理研究中只有2个NOAEL，则必须具备以下 条件之一： 药物为口服给药并且剂量受局部毒性限制。如：各种属间 生理学模
13、型胃肠室重量与体重的Wo.94成比例。胃肠容量决定了药物 在胃肠中的浓度，则具有胃肠局部毒性的药物的毒性反应按 mg/kg（W1.0 ）换算是合理的。 药物在人体的毒性反应依赖于某暴露参数，而不同种属之 间这一参数与mg/kg剂量密切相关。例如，人体反义寡核苷酸全身给 药后所产生的补体激活依赖于C 。对于某些反义核酸类药物，各种max动物种属之间Cmax与mg/kg剂量相关，在这种情况下按mg/kg换算是 合理的。 对某一药物来说，在不同种属之间其他药理学和毒理学终 点，如MTD、最低致死剂量和药理学活性剂量具有可比性，也可按 药物的mg/kg剂量换算。 血浆药物浓度（Cmax和AUC）和mg
14、/kg剂量之间有显著的 相关性。值得注意的是对于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg换算得到的HED比默认 的mg/m2方法得到的值分别髙12、6和2倍。如果不能满足以上条件，仍 应使用mg/m2法计算HED,以便得出一个较为安全的MRSD。3. 种属间不按mg/m2进行剂量换算的其他情况对于以下类别的药物不建议按mg/m2进行剂量换算：（1）药物剂量受局部毒性反应限制的其他给药途径（例如局部用药、 鼻腔内、皮下、肌肉内给药），应以给药部位的浓度（例如mg/使用面积） 或使用部位的药物总量（mg）来换算。（2）某些给至解剖腔室但随后很少分布至腔室外的药物。例如鞘内、 膀胱内、眼内或胸膜内给药。这些药物
15、在不同种属间应当按照腔室体积和 药物的浓度换算。（3）分子量大于100000道尔顿的血管内给药的蛋白，应当按mg/kg换 算。（三）第 3步：最适合动物种属的选择毒理研究可得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED,然后选择一个 HED用于推算MRSD。这一 HED应当从最适合的动物种属中选择。在没有 种属相关性数据的情况下，一般默认最敏感的动物种属（即HED最低的种 属）是推算成年健康志愿者临床试验MRSD最适合的动物。在某些情况下，可以不将最敏感动物种属默认为最适合动物种属。这 些情况包括：（1）动物种属间药物的吸收、分布、代谢和排泄存在差异； （2）以往的同类药物研究经验提示特定动物模型
16、可以更好地预测人体不良 反应。另外，对于某些生物制品（例如人体蛋白），最适合动物种属的选 择需要考虑这些制品的特性，动物是否表达相关受体或表位等因素也可以 影响动物的选择。在确定某一新药人体首次给药的MRSD时，并不知道该药物在人体的 吸收、分布和消除参数。当动物体内的代谢特征及计算的HED均有很大差 异时，基于体外试验获得的相应的药物代谢特征显得十分有意义。对于某 类特定药物，同类药物的前期研究可能已经表明，某一特定的动物模型更 加适合评价其安全性。例如，在评价磷硫酰反义药物非临床安全性时，猴 被认为是最适合的动物，因为猴出现了与人相同的剂量限制性毒性反应(例如补体激活)，而啮齿类动物没有出现。对于这类药物， MRSD通常 是根据猴NOAEL的HED来确定，而并不考虑这一 HED是否低于啮齿类动物 的HED,除非新反义药物在啮齿类动物中也出现了
