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1、-CH-200型槽形混合机清洁再验证案文件验证-清洁-020-1安装位置：固体车间干净区*2013. z.-*GMP管理文件题 目CH-200型槽形混合机清洁再验证案编码验证-清洁-020-1页 码共7页制 定 者制 定 者制 定 者制定日期制定日期制定日期审 核 者审 核 者批 准 者审核日期审核日期批准日期颁发部门质监部颁发数量1 份生效日期分发部门 质监部目 录. z.-一. 概述二验证目的三. 验证依据四验证围五. 验证前提条件六验证实施小组及分工 七验证时间安排 八风险评估 九清洁消毒法 一清洁法 二消毒法 十验证容1. 产品的选择2. 最难清洁部位确实认3. 验证法4. 取样法5.
2、 合格标准及检查法6. 清洁有效期验证7. 消毒效果验证8. 检测结果十一偏差处理十二验证结果与评价十三再验证期. z.-一.概述在颗粒剂及片剂生产中，槽形混合机用于制软材工序，其功能是将物料混合均匀，制成适合制粒的软材。根据GMP要求，为防止产品的穿插污染，本公司制定了槽型混合机的清洁标准操作规程，为确认规程的可靠性，现制定设备清洁再验证案，对生产过程设备的清洁进展再验证。二验证目的采用化学分析及微生物检测的法，检查设备按清洁规程进展清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用的清洁规程的可行性及可靠性。从而消除上一产品对下一产品的污染，有效地保证药品质量。三. 验证围
3、适用于CH-200型槽形混合机清洁再验证。四验证依据 药品生产验证指南2003、药品GMP指南2010、设备清洁操作规程。五验证前提条件1.清洁操作规程草案已制定。2. 完成待验证品种评估及确定。3. 分析法经过验证。4. 取样法经过验证。5. 验证案已经批准。6.与验证相关人员及岗位操作人员经过培训。六.验证实施小组及分工验证小组成员职务分工容组长质监部部长负 负责验证案及验证报告的审核批准，发放验证合格证书。组员质监部QA制定验证案；于验证前对验证小组相关成员进展验证实施相关容的培训；组织协调验证活动，确保验证进度；根据整理的数据写出验证总结，起草验证报告。固体车间主任负责提出验证申请，协
4、助制定验证案。车间工艺员负责制定验证案，协助验证工作实施。设备操作工负责清洁标准操作规程的准确执行。化验室QC负责清洁验证中取样及理化性检查。化验室QC负责微生物限度检查。化验室主任负责检验数据的复核。七 验证时间安排 年 月 日 年 月 日八 风险评估序号关键因素可能的风险降低风险的措施1化验1. 化验结果合格，但是实际设备上仍有超过限度的残留。2. 化验结果不合格，但是实际合格。1.化验员均为培训合格且有上岗证的人员。2.定期对检验设备进展校验。3.对分析法进展验证。2取样1. 不能把设备上的残留全部取下。2. 取样点不能代表设备的最差区域。1. 对取样法进展验证。2. 采取多个点取样。3
5、. 取样部位应包括设备的最差区域。3清洗1.清洁SOP不完全。2.清洁SOP没有指导性。3.员工不按照SOP去执行。1.进展清洁验证。2.对操作人员进展清洁SOP培训。4设备有清洁死角。按设备清洁SOP对设备关键部位仔细清洁。 经分析，确认CH-200型槽形混合机清洁验证的关键因素主要有化验、取样、清洗及设备等面，根据潜在可能的风险，制定了相应的降低风险措施，验证过程中，应确保验证结果准确可靠。九 清洁消毒法一清洁法1.清洁工具：清洁布、毛刷、水桶。 2.清洗剂：1%纯碱 3.清洁式：手工擦拭 4.清洁法：开启下行按钮，使混合槽槽体与地面倾斜3045度角。先用不锈钢铲铲除粘附在浆叶、混合槽壁的
6、残留物，用毛刷扫出残留物。 开启上行按钮，使混合槽槽体与地面垂直，将饮用水注入混合槽，水位约在下部桨叶的四分之三左右，必要时参加适量的清洁剂，开启搅拌按钮，使浆叶转动约5分钟，开启停顿按钮，再开启下行按钮，使混合槽槽体与地面倾斜3045度角，用毛刷刷洗桨叶及混合槽壁的污渍，开启下行按钮至污水完全排出，同时用饮用水将混合槽盖、浆叶、混合槽外壁冲洗，冲洗过程中用清洁布擦拭至目测无可见异物或污迹，再用纯化水冲洗约半分钟，晾干或用清洁布擦干。 二消毒法1消毒剂：75%乙醇溶液、3%双氧水溶液。2消毒部位：浆叶混合槽外表、浆叶、盖板外表等接触药物的部位。3消毒法：用消毒剂喷淋或擦拭需消毒的部位，再用清洁
7、布擦干。如用双氧水溶液消毒，消毒后用纯化水擦拭一遍，再用清洁布擦干。十验证容1.产品的选择 我公司共有两台槽形混合机，分别为颗粒剂及片剂生产线使用，两台设备虽生产厂家不同，但设备型号一样。公司目前生产的品种中清火栀麦片为最难清洁品种，故本次验证选取片剂生产线使用的槽形混合机做设备的清洁再验证。 清火栀麦片颗粒中含有难清洁的穿心莲酯，穿心莲酯只溶于沸乙醇，在水中几乎不溶。根据产品性质及分析法灵敏度，本次验证选择三个批次清火栀麦片颗粒进展槽形混合机清洁再验证，采用高效液相色谱法测定残留穿心莲酯及脱水穿心莲酯含量，结果应符合规定。2. 最难清洁部位确实认槽形运动混合机搅拌槽外表较光滑，易清洁，而搅拌
8、桨呈S形，较难清洁。经评估，本设备的关键部位为S形搅拌桨。3.验证法根据最差条件选择原则，在清洁规程规定的最长放置时间24小时后开场清洁，完成清洁后取样检测验证。如果验证证明清洁是有效的，据此推断在24小时的待清洁放置时间进展同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。验证应重复进展三次。4.取样法4.1擦拭法 该取样法适用于活性成份残留及微生物限度检查取样。取样依据：2003年版药品生产验证指南第二章清洁验证。取样位置：S形搅拌桨。取样工具：普通棉签15cm、锥形瓶。供微生物限度检查使用的所有取样工具须经过灭菌后可使用。取样面积：每支棉签按5cm5cm取样，设备取样面积100cm2为一个样品用
9、不锈钢片作一个边长5cm5cm的模具。取样法：用乙醇湿润棉签，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样外表上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样外表。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个外表。翻转棉签，让棉签的另一面也进展擦拭，但与前次擦拭移动向垂直，见：棉签擦拭取样图示意图。棉签擦拭取样图示意图： 假设做微生物限度检查，则用无菌生理盐水湿润棉签，按上述法擦拭取样。擦拭完成后，将棉签放入锥形瓶中，密封，贴上标签，标明取样日期和取样位置，送至化验室检验。4.2最终淋洗水法 该取样法适用于清洁剂残留限度检查取样。 取干净的150ml具塞锥形瓶，在设备清洁后，最后一
10、道用纯化水冲洗时，在出料口处取冲洗出来的水样。取样时，应用冲洗出来的水将取样瓶洗涤23次，再继续取冲洗出来的水样100ml用于做清洁剂残留限度检查。5. 合格标准及检查法5.1目测 应无可见残留物及污迹。在不低于300勒克斯照度的情况下，目视槽形运动混合机外外表，应无可见残留物及污迹，不挂水珠。用干净棉签擦拭设备直接接触药品的外表，应无可见残留物及污迹。5.2活性成份残留物 穿心莲酯及脱水穿心莲酯总量应小于10ppm，即供试品溶液的峰面积对照品溶液的峰面积。照高效液相色谱法中国药典2010年版一部附录 D测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水55：45为流动
11、相；检测波长为230nm。理论板数按穿心莲酯和脱水穿心莲酯峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备 精细称取穿心莲酯和脱水穿心莲酯对照品各5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精细吸取上述溶液1.00ml置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；即得。配制成和样品浓度相当的对照品供试品溶液的制备 取擦拭棉签4根，置具塞锥形瓶中，精细参加10ml甲醇，称定重量，超声处理30分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精细吸取对照品溶液与供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，测定，即得。5.3微生物限度 清洁后细菌总数不得过50CFU/棉签；消毒后细
12、菌总数不得过25CFU/棉签。将取样后的4个棉签放于20ml无菌生理盐水中，用超声洗涤2min，取洗涤水备用。将营养琼脂培养基倒入培养皿中，待凝固后，取上述棉签洗涤水各1ml均匀涂布在2个培养皿的培养基上，3035培养72小时，观察菌落数。将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和总体积/4。另取1支棉签作空白对照。5.4清洁剂残留限度 性状应无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值：pH6.58.5。 对于设备难清洁部位用1%纯碱进展清洗，取最终淋洗水，按纯化水检验标准操作规程做性状及pH值检查。6.清洁有效期验证 CH-200槽形混合机清洁合格，放置72小时后，取样做微生物限度检查。7
13、.消毒效果验证 产品生产前用3%双氧水喷洒设备外表消毒，取样做微生物限度检查。生产完毕，设备清洁后放置72小时，在清洁有效期验证取样后，用75%乙醇喷洒设备外表消毒，取样做微生物限度检查。8.检测结果8.1清洁验证取样记录品 名 清火栀麦片批 号设备名称CH-200槽形混合机取样时间取样位置检查工程取样人取样日期生产前消毒S形搅拌桨微生物限度 年 月 日 清洁完毕S形搅拌桨活性成份残留、清洁剂残留、微生物限度 年 月 日清洁合格后72小时S形搅拌桨微生物限度 年 月 日S形搅拌桨消毒后微生物限度 年 月 日8.2清洁效果验证记录品 名 清火栀麦片批 号设备名称CH-200槽形混合机检查工程检查时间可承受标准检查结果目 测 清洁完毕后应无可见残留物及污迹。活性成分残留物清洁完毕后供试品溶液的峰面积对照品溶液的峰面积微生物限度生产前消毒细菌总数不得过25CFU/棉签。清洁完毕后细菌总数不得过50CFU/棉签。清洁合格后72小时清洁合格72小时消毒后细菌总数不得过25CFU/棉签。清洁剂残留限度清洁完毕后无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值为6.58.5。结
