恩替卡韦片说明书

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1、恩替卡韦片（博路定）说明书如下:核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿 大，包括死亡病例的报道。当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那 些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。 如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。（见警告）【博路定药品名称】 商品名称：博路定 通用名称：恩替卡韦片英文名称：Entikawei Pian 汉语拼音： Entikawei Pian【博路定成份】博路定主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-（lS,3R,4S）-

2、4 -羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊 基-1, 9-二氢-6H-嘌吟-6-酮-水合物。【博路定性状】 博路定为薄膜衣片，除去包衣后显白色。【博路定适应症】博路定适用于病毒复制活跃，血清转氨酶 ALT 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人 乙肝的治疗。【博路定规格】0.5 毫克【博路定用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用博路定。推荐剂量：成人和16岁以上青年口服博路定，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或 出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 1.0mg（0.5mg 两片）。博路定应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦

3、的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学： 特殊人群）。肌酐清除率50m 1/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂 量。见表 7。表 7： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg）50每日一次，每次0.5mg每日一次，每次1.0mg30 到50 每日一次，每次 0.25mg 每日一次，每次 0.5mg10到30每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg血液透析*或CAPD每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg *血液透析后用药肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂

4、量。治疗的时间 关于博路定的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。【博路定不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014, AI463022, AI463026, AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共 有 2596 位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中,恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验 室检查异常情况相似。在国外进行的研究中,博路定最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者 普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中,

5、分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和 4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。国外临床不良反应表9比较了在 4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过 程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。表9：四项拉米夫定对照的试验中，中等强度（2至4级）的临床不良反应a 身体系统/ 初治病人 b 拉米夫定治疗失效病人 c 不良反应 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定0.5mg 100mg 1.0mg 100mgn=679 n=668 n=183 n=190肠胃腹泻 1%01%0消化不良1%1%1%0恶心1%1%1%2%呕吐1

6、%1%1%0全身疲劳1%1% 3% 3%身体系统头痛 2% 2% 4% 4%头晕 1% 1% 0 1%嗜睡 1% 1% 0 0精神病学失眠 1% 1% 0 10*ULN 且2*基线值ATL 11% 16% 12% 24%5*ULNAST 5% 8% 5% 17%5*ULN白蛋白 1% 1% 0 2%2*ULN脂酶 2% 2% 3% 3%2*ULN肌肝 0 0 0 03*ULN肌肝增高 1% 1% 2% 1%0.5mg/dl高血糖症,空腹血糖 2% 1% 2% 1%250mg/dl糖尿 d 4% 3% 4% 6%血尿 d 9% 10% 9% 6%血小板 1% 1% 1% 1%50000/mm3a

7、在治疗期间,除白蛋白（0.5mg/dl,ALT10ULN和2 倍基线水平b AI463022 和 AI463027 研究。C 包括 AI463026 和 AI463014，AI463014 研究是一个多国家的、随机双盲的 II 期研究，该研究在使 用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡 韦（0.1,0.5和l.Omg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。d 3级=3+大量（也是尿糖500， 1000， 1000）；4级=4+， 5+，显著的，严重的（也是+， 4+：很 多）在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增

8、高至10倍的正常值上限和基线值的2 倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。 故在用药期间，需定期检测肝功能。在中国进行的临床试验中，博路定最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部 不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试 验中，博路定不良事件的发生率与拉米夫定相当。【博路定禁忌】对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。【博路定警告】1.停止治疗后的病情加重： 当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那 些停止抗乙肝治疗的病人的肝功

9、能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。 如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。在III期临床试验中，有一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被允许停药。肝炎急性发作或 ALT暴发被定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基线水平。如表8所示：核柑类药物 初治病人在停药后发生ALT暴发的比例。由于拉米夫定失效病人的达到停药标准面停药的比例较小， 故其在停药后发生ATL暴发的比例尚未确定。如果博路定在未达到停药标准而予停药时，则发生停药 后ALT暴发的概率增加。2.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝 肿大，包括死亡

10、病例的报道。表 8：在 AI463022 和 AI463027 研究中，核苷类药物初治病人在停药后随访期发生的急性肝炎发作 ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平急性的病人恩替卡韦 拉米夫定核苷类药物初治病人 25/431(6%) 38/392(10%)HBeAg 阳性 a 2/134(1%) 9/129(7%)HBeAg 阴性 b 23/297(8%) 29/263(11%)a使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是23周；而使用拉米夫定则中位时间是12周。 b使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是24周；而使用拉米夫定则中位时间是9周。【博路定注意事项】 患者应在医

11、生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如 果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护 措施。【博路定孕妇及哺乳期妇女用药】 恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使 用博路定。目前尚无资料提示博路定能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染 HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用博路定的母亲哺乳。【博路定儿童用药】16岁以下儿童患者使用博路

12、定的安全性和有效性数据尚未建立。【博路定老年患者用药】由于没有足够的 65 岁及以上的老年患者参加博路定的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对博 路定的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要 由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有 所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。【博路定药物相互作用】体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4 (CYP450)酶系统的底物、 抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶： 1A

13、2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人 VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的 药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的 CYP 底物的药代动力学 也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的 稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用 恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿

14、德福韦、特诺福韦不会 引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作 用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。【博路定药物过量】目前尚无使用博路定过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/ 天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持 疗法。单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。【博路定临床研究】国内的临床试验核苷类药物初治患者（肝功能代偿）AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天 恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30