中药毒理学研究进展

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1、中药毒理学研究进展2009年7月第3卷第14期ChinJModDrugAppl,Jul2009,Vo1.3,No.14 中药毒理学研究进展 吴凤花黄明华 【关键词】中药毒性;中药毒代动力学;中药毒理学 安全性,有效性和质量可控性是药品属性的三个最基本 要素,中药也不例外.随着中药产品品种的增加,应用范围 的日渐扩大和国际上近年来有关中药毒性的风波迭起,中药 毒副作用的判断标准及客观数据的研究显得越来越迫切,中 药现代化和国际接轨的客观现实,使得中药毒理学的研究也 因此显得越来越重要.加强中药毒理学的研究,开展有毒中 药,常用中药中有毒成分的基础研究和中药毒代动力学的研 究,用准确可靠,科学客观

2、的数据阐述中药的毒副作用,是中 药研究,开发和应用的重要内容,也是”十一五”期间的重要 攻关内容.本文就近年来中药毒理学的研究进展作一综述 和讨论. 1中药毒性研究进展 中药毒副作用包括中药本身固有成分存在的毒性,中药 产品中的混杂物如重金属含量超标,以及中药方剂中某些 毒性物质配伍使用后独特的减毒增效作用等问题. 1.1中药本身毒性的研究 1.1.1含生物碱的中药此类中药很多,如含乌头碱的JiI 乌,草乌,附子,天雄,雪上一枝蒿等;含雷公藤碱的雷公藤和 昆明山海棠;含番木鳖碱的马钱子;含莨菪碱的曼陀罗,洋金 花;含苦楝碱的苦楝子;含麻黄碱的麻黄;含秋水仙碱的光慈 菇和山慈菇等;其毒理作用主要

3、是损害神经系统,外周迷 走神经和感觉神经中毒,常先呈异常兴奋后抑制,能直接影 响心脏功能,并发其它脏器的变性坏死;中枢神经中毒,可引 起视丘,中脑,延脑,脊髓的病理改变;呼吸中枢中毒可引起 呼吸麻痹窒息;还可直接作用于心脏,提高心肌的兴奋性. 1.1.2含苷类中药大致可分为4种:强心苷:可直接作 用于心脏,引起心肌收缩的增强,心率减慢,如洋地黄,万年 青,八角枫,蟾酥等;夹竹桃叶(含有强心苷和夹竹桃苷C)也 有类似洋地黄的作用,国内报道,两只鹅吃四个夹竹桃嫩尖 (每个嫩尖含四个幼叶)即中毒死亡;皂苷:主要是对局部 有刺激作用,并能抑制呼吸,损害心脏,肾脏,尚有溶血作用, 如木通,黄药子,商陆等

4、;氰甙:水解后可析出氢氰酸,能 迅速与细胞线粒体中氧化型细胞色素酶的三价铁结合,阻止 细胞的氧化反应,如白果所含银杏酸和银杏酚,苦杏仁,桃 仁,郁李仁,木薯,瓜蒂等含有的苦杏仁苷;黄酮苷:主要 是刺激胃肠道和对肝脏的损害,引起恶心呕吐,黄疸等症状. 如芫花,广豆根等. 1.1.3含萜及内酯类的中药其毒理作用主要是对局部有 刺激性,并对中枢神经系统有抑制作用.开宝本草中介绍 千金子种子含脂肪油,有毒成分为环氧续随子醇苯乙酸二乙 酸酯,此外含有殷金醇棕榈酸酯以及续随子醇二乙酸苯甲酸 酯等,内服可刺激胃肠道,引起肝细胞损害,对中枢神经系统 有抑制作用,中毒后剧烈呕吐,头晕,严重者可发生呼吸衰 竭.外

5、用对皮肤有刺激作用,引起体温变化,如艾叶,马 桑等. 针对中药自身的毒性成分,应该在研究清楚其有效成分 作者单位:416200湖南省凤凰县民族中医院 - 201? 的基础上,以尽量增强或保持药理作用为前提,最大限度地 降低毒性,对中药毒性成分作定性和定量的限量检查. 1.2中药材中重金属安全性的研究近年中药重金属含量 超标问题已引起国内外的关注,也是影响中药出口创汇和中 医药国际声誉的一个重要问题.摄人重金属剂量稍大或长 期少量摄人体内蓄积到一定量均可引起中毒.我国已经对 饮用水,常用各类食品制定了重金属的最高允许限量.这个 问题在天然药物界也逐渐引起关注.陈怡和等测定了1O种 中药饮片共35

6、个样本中有7种饮片18个样本重金属含量 超标_9.部分矿物性中药含有砷,汞和铅等重金属化合物或 有毒物质.含汞中药朱砂,水银的毒性作用是由于汞与蛋白 质的巯基有特别的亲和力,高浓度时可抑制多种酶活性;含 砷中药雄黄,雌黄和信石的毒性作用可刺激胃肠道,同时阻 碍细胞的氧化功能,促使细胞死亡;含铅中药铅丹,铅粉,铅 霜,黄丹,密陀僧,黑锡丹,二味黑锡丹等的毒性作用主要是 由于铅及其铅化合物进入细胞后可与酶的巯基结合,抑制酶 的功能,同时对中枢神经系统损害特别明显,可干扰合成斑 红蛋白的酶,引起卟啉代谢异常.当然,部分难治性疾病使 用有毒矿物性中药治疗也是可以为国际社会所认可和接受 的,如美国FDA

7、于2004年度正式批准了治疗白斑病的砷制 剂上市销售. 1.3中药配伍毒性研究中药配伍应用是中医药的一大优 势和特色,但是这个特色也为中药的安全性评价工作及结果 分析带来了相当的难度.绝大多数化学药都是单一化合物, 而中药复方或者单味中药,是由多种药味和多种组分组成. 尤其处方的配伍,涉及到多种成分之间的相互作用引起的毒 性或者药效的改变.一方面,采用中药毒理学的研究手段, 可以尝试阐明中药理论中所涉及的”十八反”和”十九畏”药 性理论;另一方面,使有毒药物通过合理配伍达到增效减毒 的作用也是中药毒理研究的重点之一.如十八反,十九畏中 甘草反甘遂,藜芦反细辛等现代实验研究也证明两药合用, 毒性

8、增加.岳福雄报道1例因小青龙汤加附片治疗哮 喘,服后致风团,瘙痒,疑为”半夏反附子”除半夏后,再服未 再出现不良反应.胡子水在临床中发现,桔梗与远志配 伍致吐机会大增.而另有研究证明附子与甘草配伍,附 子的毒性降低.有人报道附子与麻黄配伍的汤剂,患者服后 出现乌头碱中毒,而去麻黄后则无中毒现象,说明中药配伍 对毒性的影响很大. 2中药毒代动力学研究进展 毒代动力学是一门新兴的,涉及到药代动力学和毒理学 研究的边缘性分支学科,它运用药代动力学的原理和方法, 定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收,分布,代谢, 排泄过程和特点,进而探讨药物毒性发生和发展的规律性. 而在中草药活性成分,组分,中药

9、单方和复方的毒理学研究 中引入毒代动力学是中药现代化研究的必经之道,也应看作 是一种战略性的研究方法. 毒代动力学研究的主要目的:一是在毒性试验条件下药 物所达到的全身暴露与毒性发生的内在联系;二是比较动物 ? 202?2009年7月第3卷第14期ChinJModDmgAppl, Jul2009.Vo1.3.No.14 与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前 毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的 设计)提供依据.最终目的是通过不同的毒性试验中的毒代 动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性 提供评价依据.因此,国外的药政管理机构在批准新药时 均要求新药

10、申报者提供该药毒代动力学的资料.总之,毒代 动力学可以减少新药发现及毒性评价中的盲目性,提高毒性 试验的科学性和准确度.但目前国内有关中药毒代学的研 究报道较少,采用的方法主要有. 2.1体内药物浓度法如徐晓月等采用反相高效液相色谱 法测定马钱子砂烫炮制品中生物碱在大鼠体内的血药浓度, 研究了其主要成分士的宁,马钱子碱,士的宁氮氧化物和马 钱子碱氮氧化物在大鼠体内的药动学规律.结果表明,马钱 子生物碱在大鼠体内代谢均符合二室开放模型,并得出四者 的主要动力学参数及消除分布特点.庞志功等采用原子吸 收法测定家兔口服牛黄清心丸混悬液后体内砷的分布,血砷 浓度等数据并求出主要动力学参数,结果表明,如

11、果按正常 的用药量(3g/次)服药,绝不会造成砷中毒,可以认为是安 全合理的用药. 2.2生物效应法包括药理效应法和药物累积法.药理效 应法:刘延福等选择镇痛作用强度为指标,以小鼠热板法测 定不同剂量,不同时程的痛阈,借助药物剂量+效应关系,用 时程+痛阚值推算出各时间的体存药l量,得到小活络丸镇 痛药效成分的吸收,消除半衰期等参数,当小活络丸剂量在 20100mg/kg之间时具有良好的镇痛作用,镇痛药效成分 的药效学过程符合二室开放模型,且小活络丸按传统用药方 案一般不会引起中毒反应.药物累积法:如龙绍疆等用药物 累积法测定了关木通水煎剂有毒总成分的毒代动力学参数. 结果表明,关木通水煎剂中

12、毒性成分的小鼠口服表观半衰期 为31.87h,属于较长半衰期药物,在临床用药时应注意可能 发生的蓄积毒性,并注意用药间隔时间. 3中药毒理学研究的问题与展望 中药毒理学是在传统中医药理论指导下,由中药学,毒 理学和毒代动力学等多学科交叉而成的学科.尽管近年中 药毒理学的研究已取得了一定进展,但相比国外迅速发展的 药物毒理学,中药毒理学的研究仍然很落后.存在的主要问 题是:中药研究的复杂性中药多由多组分所组成,多药联 合用药的实验研究是中药毒理学的重要内容;另外与化学药 品相比中药自身在许多方面具有特殊性,概括起来有制剂 粗,用量大,毒性小,起效慢,疗程长,靶点多,给药途径以口 服为主等,都给中

13、药毒理学的研究带来了困难;此外,中药所 含的各种成分之间相互作用,相互制约,进入人体后作用于 多种靶器官,其药效和毒性的表现不能简单地从某一个或几 个已知成分的含量来判断;而国际上往往因为中药某一成分 的毒性作用而将含该毒性成分的中药及组方全盘否认;研 究水平需要深化:目前中药毒理学主要偏重于定性的毒性评 价和病理描述,对阐明药物的毒性发生机制,毒副作用在服 药者中发生率的个体差异,对如何在中草药开发,注册需要 的试验研究,销售及毒副作用监测过程中发挥中草药毒理学 的主动作用等方面研究不多;对有毒中药,中药中有毒成分 及其含量问题和十八反,十九畏的研究深度不够;对中药或 方剂的毒性与不良反应认

14、识不足,对制备的有效部位或有效 成分的研究形式化倾向;尤其是缺乏评价中药毒性级别的客 观实验数据和对中药安全性的评价重视不足,有毒中药所特 有的减毒增效限量标准和作用机理未能进行充分,深入的研 究;需要GLP的统一规范指导:中药品种繁多,目前对 中药的研究主要集中在化学成分,药理,药效等方面,但对中 药毒副反应的研究如药物有效剂量,毒性剂量,毒副反应作 用靶点,毒性产生机理及预防急救手段等方面研究尚很局 限.药物剂量与药效,毒性的关系密切,中药的毒副反应很 多是由于使用不当,比如使用过量,使用时间过长等.虽然 这方面的基础研究已取得一定进展,但各研究单位因缺乏统 一 标准,盲目性较大,既易出现

15、研究目标过于集中,又会有各 行其事的现象,难以形成系统地,统一地评价体系.将国际 GLP规范与中药毒理学研究有机地结合,既符合国际规范. 使GLP规范的普遍性与中药毒理学的特殊性相统一,是摆在 我国中药毒理学工作者面前的一个具有挑战意义的大课题, 也是中药现代化必须解决的问题.以GLP研究原则规范中 药毒理学研究乃至整个中医学研究活动,以中医药学独特的 思维模式与理论体系丰富毒理学理论与研究方法,从而使学 术得到承认,学科得到发展,研究开发工作得到必要的理论 依托,通过研究尝试解释中医药理论,并为中医药研究与管 理提供标准体系,评价体系与方法示范,应该是一个具有战 略意义的研究课题. 中医药是中华民族传统文化的瑰宝,应继承发扬.认真 总结中药的安全性及加强中药不良反应监测工作就在于更 好地使用中药,为使中医药在保障人民健康事业上发挥更大 加作用,保障人民用药更加安全,有效,建议采取以下措施: 尽快建立中药材生产基地,使中药材生产加工规范化,标 准化;加强中药材市场的管理,对从业人员进行严格业务 考核,确保流通领域药品质量;严格规范和完善中成药的 药品说明书内容,对可能引起的毒副作用,配伍禁忌均应详 细说明;尤其是今后非处方药的中成药说明书更应是比较详 细且通俗易懂;大力开展中药合理用药知识的宣传,增强 人们合理用药意识;加强中药不良反应研究,尽快建立中 药不良