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1、原料药生产工艺的研究资料及文献资料、制备路线及详细依据大豆磷脂是一种具有较高营养价值的天然乳化剂，含有丰富的卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂等成份，其脂肪酸中含有60%的不饱和脂肪酸，并含有丰富的维生素及微量元素,大豆磷脂除了补充人体必需的营养素,还具备其独特的生理活性，对生物膜的生物活性和机体的正常代谢有重要的调节能力。卵磷脂具有较好的保健作用及营养作用1,是一种重要的医药原料。主要有口服级及注射级。 磷脂提取方法主要有以下几种2:有机溶剂萃取法,有机溶剂无机盐复合沉淀法,色层分离,超临界萃取技术，膜分离法。目前用工业上用于磷脂分离纯化的方法主要是溶剂法和色层分离。其它方法都适用于实验室
2、研究,而难达到工业生的规模。溶剂法文献3报道磷脂的制备主要有条工艺路线。a路线:先用乙醇提取,后用丙酮脱脂;b路线：先用丙酮脱脂,再用乙醇萃取。乙醇萃取主要是利用蛋白和卵磷脂在乙醇中的溶解度不同,进而将蛋白除掉，提高磷的含量。丙酮脱脂主要是利用油脂类成分易溶于丙酮而磷脂不溶于丙酮,这样达到油脂与磷脂的分离,进而提高磷的含量。本次申报采用的方法为溶剂法及硅胶柱层析法，通过溶剂法可以得到口服级磷脂。进一步通过硅胶柱层析可以得到注射级磷脂。2、工艺流程图浓缩磷脂20，加2倍量的丙酮脱脂3次，每次30min，静置5min，倾出上清液，最后一次抽滤滤饼上清液+滤液60，2倍量90%乙醇反复提取3次，每次
3、1h，合并提取液提取液药渣60，-0.08Mpa减压回收溶剂，浓缩至相对密度为0.961.25（60）液状磷脂稠膏大豆卵磷脂60减压干燥24h，-0.08MPa用甲醇溶解完全，加入硅胶搅拌均匀，晾干，过筛200-300目硅胶甲 醇拌料硅胶硅胶干法装柱，洗脱剂为甲醇，层析分。 流速：2535Lhr。每10L接一个流。 TLC检测，分段合并。200-300目硅胶甲 醇磷脂主段回收溶剂（60，真空度-0.08Mpa），浓缩物减压干燥（60，真空度-0.08Mpa）24h注射用大豆磷脂.制备工艺研究3.1大豆卵磷脂的制备工艺.1.1 路线工艺研究参考文献a路线的流程图如下:浓缩磷脂乙醇萃取液状磷脂丙酮
4、脱脂大豆卵磷脂根据流程图及文献数据,采用正交试验对a路线进行最佳工艺筛选。.1.1 路线乙醇萃取正交试验研究3.11.1 路线乙醇萃取正交试验的因素及水平见表8-1表8 乙醇萃取工艺考察因数水平表因素A（温度)B（时间）C(乙醇量）D(次数）水平1030mi1：1水平00in1:2水平3709mn1：3采用以上因素及水平，按L9(）进行乙醇萃取试验。1.12样品的制备取9份浓缩磷脂,每份5g,以9乙醇为溶媒，按照正交表所设计的条件进行提取,分别将提取液滤过，合并，浓缩，减压干燥（6，真空度为0.08Mpa）,得到液状磷脂。.1.3考察指标的测定 以水分、磷含量、丙酮不溶物为考察指标。31.1.
5、试验结果 结果见表8-2,直差分析及方差分析见表83和表。表- a路线乙醇萃取正交试验结果试验编号浓缩磷脂质量(）液状磷脂质量(g)水分(%）丙酮不溶物（%)磷含量()10066.91.8760.12.2250113.91.45.23.4350098.1956.552.13450.0219421.1657.462.355.016.251.562.782.2650.16.213457.242.55750.0111.9.7358.01.30850.05.9.06.2.1950.120.43.5222表83 a路线乙醇萃取正交试验直差分析列号1234含磷量(g）试验号1111533 22.372 1
6、3330.378 4130.405 52210.340 623120.15 731320269 832130.73321.904 K102896 0.214 01622 0.26 K03427 0.2930.35940.25 30.24505 02757 0.374 0.337 R00791 .0163 0.1972 0.796 表8-4 路线乙醇萃取正交试验方差分析离差来源平方和自由度均方F值P值显著性因素A009462 2.04318642 0.1因素C0.07088 20.035044 .089 P 0.0*因素0.01081 20.05 21.29 P0.05*因素B（空白)0.000
7、50200054 F1(2,)=.0;.05(2,2）=19.0;F.01(2，2)=9.0；3.1.1.15小结经方差分析，相对于因素B,因素C对提取有非常显著性影响，因素D对提取有显著性影响，因素A对提取的影响不显著。通过直观分析得到优化的工艺路线为A2B2D2即，602倍量乙醇提取3次，每次0mi。9批样品的丙酮不溶物含量差距不大。所以a线路乙醇萃取的最佳工艺为:60用倍量0%乙醇提取浓缩磷脂3次，每次1小时,合并提取液,减压浓缩,即得液状磷脂。3.11.1.提取工艺验证根据a路线乙醇萃取工艺优选结果,连续投料三批，结果见表85表85 路线乙醇萃取工艺验证结果编号浓缩磷脂量（）液状磷脂(
8、g）水分(%)丙酮不溶物（%)磷含量(%)第一批500419.88 1.786.8第二批50.10.12.91.46第三批50060.01.866154由表815可见，三批结果平行，说明提取工艺条件基本稳定。3.1.1.2 a路线丙酮脱脂正交试验研究31.2. a路线丙酮脱脂正交试验的因素及水平见表8-6表8-6 丙酮脱脂工艺考察因数水平表因素A（脱脂温度）B(提取时间）(丙酮量）D(提取次数）水平1200i1：12水平230in1:2水平34040in1:3采用以上因素及水平，按9()进行试验脱脂试验1.22 样品的制备取浓缩磷脂200g,以4000l乙醇60提取次,每次60mn,合并提取液
9、,减压浓缩，至珐琅盘中减压干燥(60,真空度-08Mp）24h,称重。保存供丙酮脱脂正交工艺用。取50g液状磷脂,按照按正交试验表所设计的条件，搅拌脱脂，最后一次脱脂完毕进行抽滤,取滤饼，减压干燥(6，真空度-.8Mpa)2小时,得到粉末磷脂;前几次脱脂完毕后,均静置5分钟,将上清液倾出,沉淀继续脱脂。3.13 考察指标的测定 以水分、含磷量、丙酮不溶物为考察指标。3.1.1.2.4 试验结果 结果见表8，直差分析及方差分析见表8-8和表8-9表8-7a路线丙酮脱脂正交试验结果试验编号液状磷脂卵磷脂质量(）水分(）丙酮不溶物（%）磷值（)50.0630.60 .281.982.41250.12
10、.6 1783723.93509300 .392153.850.0226.431.2989.42.76550.0426.6 1.369.3.3650.113459 5175126375018.8 140.031380.53.781288.22.6290.0832.33 1.270.32.7表88 a路线丙酮脱脂正交试验直差分析列号1234含磷量(g）试验号111110.28282122.422363133.9122120.186223.88446312958873320.56176232130.80293321.6311K1089480.66962439799K20.80710899860.878.832930.75799.890770.710.870R0.1359.09090.05090.279表-9 路线丙酮脱脂正交试验方差分析离差来源平方和自由度均方F值P值显著性因素A0.74 204337 5209 P0.1因素B11977 2005098 40922 P .1），因素B有显著性差异（P0.5），根据直观分析结果,最佳水提取工艺应为A1B22D。从丙酮不溶物含量来看,2号样品的丙酮不溶物含量大于90%,符合规定。结合直差、方
