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1、2023肠道菌群代谢物在多领域中的介导作用背景介绍哺乳动物肠道微生物群是由数万亿微生物（病毒、细菌、古生菌和真核生物）组成的庞大集合,存在于体内和体表,包括皮肤、唾液、口腔黏膜、阴道黏膜和结膜，但是绝大多数存在于胃肠道中。在啮齿动物和人类中，盲肠和近端结肠是微生物聚集量最高的区域。不同年龄、性别和体质的人，组织细胞与细菌细胞的比例不同，大约是111-1.3o肠道微生物组比人类基因组多出近1000倍，肠道微生物组中鉴定出的基因超过2200万个,而人类基因组中鉴定出的基因为2.3万个。这篇研究中主要关注肠道微生物群对宿主的关键作用，微生物是通过产生多种代谢物和小分子，促进宿主的生理机能，作为信号分
2、子或代谢反应底物来发挥作用。值得注意的是单一的微生物代谢物具有双面作用,既可以维持健康,也可以产生毒性。其产生的作用取决于所处组织类型、代谢状态、饮食环境和代谢物的循环水平等因素。肠道微生物发酵膳食纤维和蛋白质产生的代谢物-短链脂肪酸(SCFAS)主要包括乙酸、丙酸、丁酸。SCFAs的功能：1、维持结肠上皮细胞的先天肠屏障功能保护结肠上皮细胞、促进结肠黏液分泌,从而维持先天肠道屏障功能,促进肠道动力。2 .促进肠激素分泌促进肽YYl5-羟色胺，胆囊收缩素,胃抑肽(GIP),胰高血糖素样肽1(GLP-I)等激素分泌。3 .其他功能调节染色质功能、调节肠脑轴、调节免疫功能。4 .与某些疾病的发生有
3、关心血管类疾病：动脉粥样硬化、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝;神经精神类疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、孤独症谱系障碍、焦虑症和抑郁症；与肿瘤发生有关。下图展示了结肠的肠道微生物发酵碳水化合物与蛋白质产生短链脂肪酸的过程。二支链脂肪酸（BCFAS）主要包括异丁酸酯、2甲基丁酸酯.异戊酸酯，丙酸盐中间产物丙酸酯和琥珀酸酯。BCFAs在宿主生理中的作用知之甚少：1. BCFAs的起源是支链氨基酸（BCAAs）,支链氨基酸最近被发现在诱发肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病中起作用；2. BCAAs可以评估减肥手术与曝嘤二醇改善葡萄糖稳态的效果；3. 空腹血清BCAAs升高指示出现胰岛素抵抗
4、，还提示肠道微生物组吸收BCAAs障碍；4. 在多种癌症患者中发现分解BCAAs的功能丧失。有研究表明,饮食中摄入过量的支链氨基酸会使患癌风险上升；5. BCFAs是一种受欢迎的运动补充剂，它可以促进运动员剧烈训练后的机体恢复。肠道微生物分解色氨酸产生的代谢物色氨酸是一种必需氨基酸，存在于牛奶、奶酪、鱼、香蕉、燕麦、家禽、巧克力和葡萄酒等常见食物中。色氨酸虽然是分子量最大的标准氨基酸，但它在蛋白质中的含量最少，在细胞游离氨基酸中含量也是最少的。它也是化学结构最复杂的氨基酸，可以在其结构内的几乎每个原子上进行生化转化，所以是广泛各种转化的最佳底物。色氨酸有四种代谢途径：犬尿氨酸途径.血清素（5羟
5、色胺）途径.合成蛋白质途径或者直接转化为其他化合物（如色胺与口引睬）O下图展示了色氨酸的四种代谢途径：1 .犬尿氨酸及其衍生物的作用：1）中枢神经系统：具体表现具有神经炎性兴奋性毒性；2）肠道：能够维护肠黏膜稳态、影响宿主与微生物群之间的免疫耐受；3）促进癌症犬尿氨酸衍生物作为芳睡类受体的配体,可以促进细胞迁移，增强细胞免疫耐受，从而推动癌症进展；4）促进2型糖尿病：犬尿氨酸衍生物抑制胰岛素合成、分泌，从而导致2型糖尿病发生。2、含含化合物的作用：1 ）促进肠上皮细胞中的神经内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1,从而调节胰岛素分泌；2 ）调节肠黏膜稳态与免疫水平；3 ）Il即朵进入宿主门静脉循环,
6、在肝脏转化为硫酸叫I除酚。硫酸口引跺酚由肾脏排出，当含量过高时产生肾毒性。3、部分色氨酸衍生物的作用：色氨酸衍生物主要包括单胺.色胺和5羟色胺1 ）刺激肠道蠕动；2 ）影响肠神经系统（ENS）发育和信号传导；3 ）在外周循环中，5-羟色胺可以调节血管张力，还参与血小板功能，在血小板激活时被释放。下图展示了色氨酸代谢过程中宿主与微生物的相互作用。lndoxyKynurenine* TryptamineAhR lig4nds Tight junctions PXRCfandHQGut epitheliumexcitotokityactivityDevelopmentstorage and维生素与一
7、碳代谢物碳代谢的生理意义。一碳循环是一个普遍的代谢过程，它依赖叶酸为载体来支持一系列甲基转移过程。一碳单位促进了许多生物合成过程，如合成瞟吟，供给甲基，通过转硫途径实现氧化还原平衡。在胚胎发生、干细胞维持和造血、DNA与组蛋白甲基化以及免疫细胞功能中都发挥了重要作用。一碳代谢失调与多种癌症、肝脏疾病和心血管疾病相关。鉴于一碳代谢的普遍性，它参与了体内多种生理过程，哺乳动物宿主和常驻肠道微生物之间的许多相互作用也通过一碳单位发生。二一碳循环中涉及的重要代谢物胆碱胆碱是一种水溶性化合物，是人体必需的营养素。在许多生物合成反应中，它有助于维持细胞膜功能、神经传递、调节甲基供体的可用性。胆碱可以从饮食
8、中获取，也可以内源性合成。厌氧肠道微生物代谢胆碱后会进一步生成三甲胺(TMA)和乙醛。一旦TMA被宿主肠道吸收，它就会在肝脏中被代谢为三甲胺-N-氧化物(TMAO)。TMAO的功能：可预测重大心血管事件风险,如中风和心肌梗死，促进动脉粥样硬化。TMAO的前体三甲基赖氨酸(TML):被确定为主要不良心脏事件的预测因子。TML与TMAO结合，可以完善急性冠状动脉综合征患者(如心肌梗死和不稳定型心绞痛)的风险分层，预测未来出现心脏不良事件的风险。三肠道菌群合成维生素B族维生素口比哆醇（维生素b6）、叶酸（维生素b9）和钻胺素（维生素b12）对一碳代谢至关重要。这些维生素是叶酸和一碳循环中必需的底物或
9、辅助因子。宿主合成的B族维生素不足以维持最佳健康状态，因此B族维生素也可以由饮食来源或者由肠道菌群从头合成。40-65%的人类肠道细菌的基因组都具有产生维生素的潜力。下图展示了一碳代谢中肠道微生物与宿主的相互作用。胆汁酸作为肠道微生物信使胆汁由胆囊分泌到达结肠后,其中的胆汁酸由肠道微生物群广泛代谢,因此胆汁酸池受到宿主和肠道微生物之间无数化学转化的影响。除了直接代谢原始胆汁酸外，微生物群还调节胆汁酸的合成和摄取。-肠道微生物群调节胆汁酸合成。肝脏中合成胆汁酸主要通过两种途径1 ）经典（中性）胆汁酸合成途径：经典合成途径约占总胆汁酸合成的75%,限速步骤是胆固醇7羟化酶（CYP7A1）。经典途径
10、产生鹅去氧胆酸或胆酸，生成何种物质取决于苗醇12-羟化酶的活性；2 ）替代（酸性）胆汁酸合成途径：主要由笛醇27羟化酶（CYP27A1）调节。替代途径主要产生鹅去氧胆酸。CYP7A1和CYP27A1的表达均受肠道微生物群的调节。胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合会形成胆盐，胆盐可以由肝细胞分泌，储存在胆囊中，直到机体摄入食物后再由胆囊释放入小肠。而牛磺酸的合成也受到肠道微生物群的调节。二肠道微生物群调节胆汁酸再摄取在远端小肠和结肠中，胆盐会被微生物胆盐水解酶降解，去除甘氨酸和牛磺酸，从而阻止它们在肠肝循环过程中的主动再摄取。三胆汁酸信号通过FXR（法尼醇X受体）和TGR5（G蛋白偶联胆汁酸受体）传递。
11、胆汁酸在多种宿主组织中发挥作用，主要通过FXR与TGR5两种受体。TGR5是一种普遍表达的跨膜受体。可以促进棕色脂肪组织细胞内甲状腺激素的活性；增加棕色脂肪组织和肌肉的能量消耗；诱导肠道L细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1）调节能量平衡;激活TGR5还可诱导肠内分泌细胞向L细胞分化。FXR是一种胞质配体激活的转录因子，可易位到细胞核诱导靶基因的转录。FXR除了作为胆汁酸合成转运的调节因子外,还在炎症和免疫的调节以及肝脏再生中发挥重要作用。并在肝细胞和胃肠道中诱导保护性细胞反应。肝脏中的FXR激活对脂肪变性具有保护作用，但是肠道中的FXR激活会促进饮食诱导的肥胖和脂肪变性。这突出了对宿主机体
12、中肠道微生物群与FXR之间相互作用的机制需要进一步研究的必要性。四宿主疾病中胆汁酸谱的微生物调节。胆汁酸与代谢性疾病、恶性肿瘤等有关1）胆汁酸在代谢性疾病中的作用。减肥手术是目前对病态肥胖进行长期管理最有效的治疗方法，也可以降低女性的癌症发病率。研究表明，胆汁酸及其与肠道微生物群的相互作用在减肥手术的积极代谢中发挥重要作用。接受胃旁路术和胆胰分流术（两种减肥手术）的患者，术后观察到胆汁酸池发生变化，值得注意的是胃旁路术与胆胰分流术都将胆胰汁转移到了肠道远端，改变了肠道微生物与营养物质的相互作用，并且已有研究表明胃旁路术后微生物群会发生变化。以上的观察结果都表明，胆汁酸与肠道微生物的相互作用，可
13、以作为减肥手术积极代谢效应的中介，发挥重要的作用。2）胆汁酸对恶曲中瘤的影响胆汁酸-微生物群相互作用会促进肝细胞癌和结直肠癌。在肥胖诱导的肝癌中，肠道微生物产物次级胆汁酸脱氧胆酸含量增加，诱导肝星状细胞分泌炎症与肿瘤促进因子，最终促进肝癌发生。肠道中的次级胆汁酸激活法尼醇X受体（FXR）也可能是肝细胞癌和结直肠癌发病机制中的一个关键因素。这种核受体激活会影响宿主-微生物群的稳态、肠道屏障功能以及免疫炎症情况，这些因素紊乱都有可能促进肿瘤发生。大量胃肠疾病的临床试验都表明慢性炎症促进癌变的共同特征，这强调了胆汁酸信号在胃肠疾病和癌症治疗中具有潜力。小结肠道微生物群通过产生无数代谢物来促进宿主的生
14、理机能。这些代谢物在宿主体内作为代谢反应的信号分子和底物发挥作用。尽管对于宿主与微生物群相互作用的研究具有挑战性，但是由于它们之间的代谢物在不同领域之间存在高度的交汇，所以以代谢物为重点的研究可以确定与宿主健康相关的多种微生物靶点。代谢物作为结合了宿主和微生物相互作用的功能性输出，能够为这个复杂的多生物系统提供不同时间基点为切面的全面认识。肠道微生物代谢物对宿主健康的影响深远，因此对宿主-微生物群相互作用的机制深入研究非常有必要。参考文献：KrautkramerKA,FanJzBackhedF.Gutmicrobialmetabolitesasmulti-kingdomintermediates.NatRevMicrobiol.2021Feb;19(2):77-94.
