手性分子与健康用药

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1、手性分子与健康用药作为生命活动重要基础的生物大分子，很多是手性的。这些大分子在体内往往具有重 要的生理功能。光学纯手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子 识别而实现的。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在 着显著差异，利用“手性”的原理与技术开发新药，已经成为国际医药界的新方向之一。手 性药物研究是当前新药研究的发展方向和热点。手性药物是指只含单一对映体的药物。有手 性因素的化合物，其化学组分相同，但可因空间立体结构不同而成对映的两个异构体，称为 对映体，恰如人的左右手。生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等全有手征性。除细菌等生物 以外蛋白质都是

2、由左旋的L-氨基酸组成；多糖和核酸中的糖则是右旋的D-构型。它们在生 物体内造成手性环境。药物在进人生物体内后，其药理作用多与它和体内靶分子之间的手性 匹配和分子识别能力有关。因此含手性的化学药物，其不同对映体显示了不同的药理作用。 已经发现很多药物的手性异构体具有不同药理作用。手性药物按其作用可分两类：1. 异构体具有完全不同的药理作用。如R-构型是药物，S-构型是毒物或另一种药 物。反应停就是一例，在上个世纪 50 年代曾遭遇过惨败，德国一家制药公司 曾经开发出一种治疗孕妇早期不适的药物反应停，药效很好，但医生很快 发现，服用了反应停的孕妇生出来的婴儿很多四肢残缺。又如R-布洛芬在人体 内

3、消旋化给药比单独给药时清除率高。羧苄西林各对映体在 HSA 的华法林结 合位点上发生竞争.(+)-R-普萘洛尔竞争性地取代活性体(-)-S-普萘洛尔，导致后 者血浆蛋白结合率下降。在大鼠中的毒性研究发现，消旋体的毒性比单个对映 体更强。抗心律失常药丙吡胺的主要代谢产物N-去甲基丙吡胺的对映体能竞 争性地取代母体药物对映体在酸性糖蛋白上的结合。在肾功能欠佳的患者中 N-去甲基丙吡胺浓度较高，导致(+)-丙吡胺游离浓度增高而毒性增加。2. 异构体具有性质类似的药理作用。异丙嗪(Promethazine )的两个异构体具有相同 的抗组织胺的活性和毒性。异构体中一个有药理活性而另一个则没有活性，如 抗

4、炎镇痛药萘普生(Neproxen),其S-异构体的疗效为R-异构体的28倍，后者 可认为没有活性。作为药物，只R-异构体相当于杂质，而S-萘普生则作为商 品药物。目前手性药物的开发着重在具有完全不同的药理作用和具有性质类似 的药理作用的异构体，特别是后者必须分为两种单一对映体供药。手性药物的市场价值：手性药物不仅疗效好(有的手性药物疗效是原来消旋药物的几 倍甚至几十倍)，而且副作用较小。在药品安全备受重视的今天，手性药物颇受市场欢 迎。另外，与创制新药相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大，许多 国家投入巨资开发手性药物，一系列从消旋药物研发出来的手性药物不断问世。随着 手性技术的不

5、断改进，单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病 等方面得到广泛应用。推动手性药物迅速发展的直接动力是药品管理机构根据医药研 究的结果而制定的新规定。1992年美国食品和药品管理局(FDA)发布了手性药物指导 原则，要求所有在美国上市的消旋体类新药均要说明药物中所含的对映体各自的药理 作用、毒性和临床效果。这一规定促使对映纯手性药物研究迅速发展。手性药物的世 界销售额从1994年以来每年以20以上的速度增长，预期2000年的销售额会到1000 亿美元。手性药物的药理作用： 对映体药物间具有不同活性的药理作用。在这类药物中，药效 学作用不同，药理作用相同或相近或互补，但活性大小都存

6、在着很大差异。例如：B 一阻断剂心得安(oropranolol),其S(-)异构体B阻断作用是R(+)体的100 倍,两对映体 有类似强度的抗心律失常作用，由于R(+)体8 -阻断作用较弱。将R(+)体作为抗心律 失常药也许是更有利的。又如强效非选择性B阻断剂噻吗心安(Timolol)用于治疗心绞 痛和抗高血压，但本品又有降低眼压的作用，是治疗青光眼的理想药物之一。在抗高 血压作用中S(-)体较R(+)强8090倍，而减少眼液生成只能强3倍，由于噻吗心安是 一非选择性B 阻断剂，R(+)体作用较S(-)体作用弱得多，所以开发R(+)体作为治疗 青光眼的药物，不失是一合适的选择。在这类药物中异构

7、体间存在一定活性不同、但 又有联系的药理作用，利用其不同的活性特征，加以研究开发，可期待有新的药物被 开发。药物活性取决于优势对映体，其劣势对映体存在着一定的毒副作用。这类药物 以外消旋体给药时，发现有一定的副作用，当以单一对映体药物给药时，则发现其中 的一个是引起副作用的主要因素，例如；麻醉药氯氨酮(Ketarnine)以外消旋体给药.麻 醉作用快、镇痛好，但却可致术后心理失调等精神症状，经研究表明：它的麻醉作用 主要取决于S(+)体，而副作用主要由R ()体引起的。又如：20世纪60年代的“反 应停(Thalidomide)悲剧”就是一个突出的例子。反应停，曾作为抑制孕妇妊娠反应的 镇静剂

8、，在欧洲普遍使用。但一些孕妇服用此药后，出现多倒胎儿畸变，出生的婴儿 四肢短小，外耳畸形，胃肠不畅。另有文献报道， 19561961 年间，“反应停”导致 60008000个类似“海豹”的胎儿没有胳膊和手。之后的研究发现，消旋体“反应停” 中，只有它的(R)-异构体有镇静作用，而它的(S)-异构体则是具有致畸作用的。惨痛的 教训使人们认识到，手性药物必须对它的两个异构体进行考察，慎重对待。一些药物 的另一对映异构体，表现有不良作用的例子还很多。手性农药的重要性和药物情况类 似，也往往是一种农药的另一对映异构体对农作物有着有用的或有害的作用。例如， 芳香基丙酸类除草济fluazifopbuty，只有(R)-异构体是有效的。又如杀虫剂(sana)， 是由两个不同手性中心的手性分子，存在四个构型异构体，但真正有强力杀虫作用的 只有一种异构体，其余三种不但没有杀虫作用，而且对植物有毒。