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1、中药注册册分类66 第一一部分：综述资资料编号号4泽泻白术术胶囊申申报资料料对主要研研究结果果的总结结及评价价项目负责责人：吴吴义权资料整理理者：石石海霞资料审读读者：吴吴义权联系人：李璐华华联系电话话：155056693331555新药申报报单位：安徽滴滴石制药药股份有有限公司司对主要研研究结果果的总结结及评价价一、 处方规格格及制备备工艺1. 处方：泽泽泻1556.225g、白白术622.5gg2. 规格：00.5gg/粒3. 制备工艺艺：泽泽泻用770%乙乙醇提取取3次，各各加122倍量溶溶媒每次次提取11 h,提取液液过滤后后,回收乙乙醇减压压浓缩至至相对密密度为11.2的的稠膏;另将
2、将白术用用60%乙醇提提取3次,各加8倍量溶溶媒,每次提提取1.5 hh,提取取液过滤滤后回收收乙醇减减压浓缩缩、干燥燥即可。将与适量量淀粉混混匀、干干燥、充充填胶囊囊,过塑、包包装即可可4. 生产工艺艺4.1泽泻胶胶囊的工工艺选择择泽泻胶囊囊由泽泻泻与白术组成成,有清热热解毒之之功,对晕动症有良效效。按标标准规定定项下的的提取方方法,两味药药材的有有效成分分提取率率太低,且操作作麻烦,生产周周期长,现采用用新的提提取方法法,提取率率大幅度度增高,成本大大幅度下下降。本本试验采用用与质量量标准项项下相同同的方法法对泽泻泻中的有有效成分分泽泻醇醇B乙酸酯酯与白术中的的有效成成分苍术术酮的测测定。
3、对对提取工工艺进行行考察,为泽泻胶囊囊制备工工艺的确确定,提供实实验依据据。4.1.1实验验材料泽泻与白白术(购于和义堂中药药饮片公公司),泽泻醇醇 B 乙酸酯酯与苍术酮酮(购于中中国药品品生物制制品检定定所),SSIIPC220000高效液液相色谱谱仪,泵:seeriees型型,检测器器型号MModee1-5500,所用溶溶剂均为为分析纯纯,流动相相配制用用色谱纯纯,水为重重蒸馏水水色谱柱柱:C118ODDS柱(2550 mmm、4.66 mmm、5 mmm)(天津市市兰博实实验仪器器设备有有限公司司)。4.1.2方法法与结果果4.1.2.11工艺艺设计泽泻的有有效成分分为泽泻泻醇 BB 乙
4、酸酸酯,白术有效效成份为为苍术酮酮。根据据二者的的性质,采用乙乙醇回流流法。将将提取后后的提取取物皆干干燥成粉粉末,再测其其含量,计算其其提取率率。以二二者的提提取率(提取物物中有效效成份的的量除以以原药材材中有效效成份的的量)为指标标,以乙醇醇浓度,溶媒倍倍数、提提取时间间、提取取次数为为影响提提取率的的四个关关键因素素,每个因因素取33个水平平,用正交交表L9(34)安排试试验,见表1。表1 泽泻、白白术提取取率的因因素水平平表水平ABCD乙醇浓度度提取次数数溶媒倍数数提取时间间（h）160%1812370%80%2310121.524.2.样品品制备分别取泽泽泻(泽泻醇醇B乙酸酯含量3.
5、2%)与白术(苍术酮含量100.9%)各10 kg按按表2的设计计方案进进行。4.2.3含含量测定定4.2.3.11泽泻提取取物中泽泽泻醇BB乙酸酯酯的含量量测定色谱条件件与系统统适用性性试验:用十八八烷基硅硅烷键合合硅胶为为填充剂剂,乙晴-00.4%磷酸溶溶液(11387)为流动动相,检测波波长为3327 nm,理论板板数按泽泽泻醇BB乙酸酯峰计算算应不低低于1 0000。对照照品溶液液制备:精密称称取泽泻泻醇B乙酸酯对照品品适量,置棕色色瓶中,加50%乙醇制制成1 ml含含40g的溶液液,即得(110以以下保存存)。供试品溶溶液制备备:取泽泻干粉粉0.22 g,精密称称定,精密加加入500
6、%甲醇醇1000 mll,称定定重量,超声处处理300 miin,放放冷,再称定定重量,用50%甲醇补足足减失的的重量、摇摇匀、滤滤过,精密量取取续滤液液5 mml置25 ml棕棕色量瓶瓶中,加50%甲醇至至刻度,摇匀,即可。测定法:吸取供试试品与对对照品各各10l,注入入液相色色谱仪,即可。4.2.3.22白术提取取物中苍苍术酮的的含量测测定色谱条件件与系统统适用性性试验:用十八八烷基硅硅烷键合合硅胶为为填充剂剂;甲醇-水-磷酸(447530.22)为流流动相;检测波波长为2280 nm。理理论板数数按苍术术酮峰计算算应不低低于2 5000。对照品溶溶液的制制备:精密称称取在660减减压干燥
7、燥4 hh的苍术酮对照品品适量,加甲醇醇制成每每1 mml含60g的溶液液。供试品溶溶液的制制备:取本品品粉末约约0.11 g,精密称称定,加70%乙醇500 mll,加热热回流33 h,放冷,滤过,滤液置置1000 mll量瓶中中,用少量量70%乙醇分分次洗涤涤容器和和残渣,洗液滤入入同一量量瓶中,加70%乙醇至至刻度,摇匀。精精密量取取1 mml,置置10 ml量量瓶中,加甲醇醇至刻度度,摇匀,即得。测定法:分别精精密吸取取对照品品溶液与与供试品品溶液各各10l,注入入液相色色谱仪,测定,即得。4.2.4结结果判定定表2 泽泻泻、白术术样品制制备设计计表组号ABCD泽泻醇BB乙酸酯苍术酮提
8、取率% 提提取率 %浓度次数倍数时间11(600%)181 330.33 40.8 772.44 87.1 884.22 94.4 551.55 35.2 991.66 74.3 992.22 85.2 447.88 29.2 778.11 56.4 888.66 63.6212101.531312242(700%)123522316231273(800%)1328321393321泽泻醇K1187130200 2210 2212 2213B乙酸K2235242212乙酯K3214265223R48.44135233.3苍K1222105182 1778 2001 1886术K21942171
9、85.9 酮K3149243197R73.1113815.5522.88表3 泽泻泻、白术术提取新新工艺与与标准工工艺比较较名称浸膏得率率浸膏含量量提取率（%）新工艺泽泻21.6613.9994.22（泽泻醇醇B）白术44.3323.3394.77（苍术术酮）泽泻13.8813.6658.66（泽泻醇醇B）标准工艺艺白术16.5534.1151.66（苍术术酮）由表2 R值可可知,在先定定的因素素条件下下,在泽泻的工工艺中以以泽泻醇醇B乙酸酯酯的提取取率为考考察指标标,因素BACCD,以次数数为影响响提取效效果的最最显著因因素,乙醇浓浓度次之之。提取取时间最最小,结合K值分析析,最佳工工艺为:
10、70%乙醇提提取3次,加12倍量量提取22 h。为为节省成成本,采用700%的乙乙醇提取取3次,加12倍量量,提取1 h。在在白术的工工艺中,以苍术酮酮的提取取率为考考察指标标,因素BADDC,提取次次数为影影响提取取效果的的最显著著因素。乙乙醇的浓浓度次之之,加溶剂剂的倍数数影响最最小,结合K值分析析,最佳工工艺为660%乙乙醇提取取3次,加溶剂剂12倍,提取1.5 hh,为节节省成本本,采用600%乙醇醇,提取3次,加溶剂剂8倍,提取1.5 hh。4.2.5对对比试验验将上述筛筛选的最最佳工艺艺条件与与原标准准项下工工艺比较较。(药材同同上批) 经经以上比比较知该该工艺明明显优于于原标准准
11、项下工工艺,因此新新工艺切切实可靠靠、经济济、省时时,成本大大幅度降降低,可作为为金银花花和黄芩芩的提取取工艺。4.3泽泽泻胶囊囊的生产产工艺泽泻泻用700%乙醇醇提取33次，各各加122倍量溶溶媒每次次提取11 h,提取液液过滤后后,回收乙乙醇减压压浓缩至至相对密密度为11.2的的稠膏;另将将白术用用60%乙醇提提取3次,各加8倍量溶溶媒,每次提提取1.5 hh,提取取液过滤滤后回收收乙醇减减压浓缩缩、干燥燥即可。将与适量量淀粉混混匀、干干燥、充充填胶囊囊,过塑、包包装即可可。4.4中中试一般般研究资资料4.4.1泽泻泻胶囊中中试按上述确确定的制制备工艺艺技术路路线进行行三批泽泽泻胶囊囊中试
12、，并并对三批批中试样样品进行行质量检查，以以考察工工艺技术术路线的的稳定性性和合理理性，结结果见表表1-11。表1-11 三批批泽泻胶胶囊中式式数据批号配方方量（万万粒）药药材量（kg）浸膏量（万粒）成品数（万粒）成品率（%）1112201 1445.6625 11.24480.989981112202 1445.6625 11.24480.975597.511122031145.6255 1.224800.9775977.54.4.1.11崩解时时限取泽泻胶胶囊6粒，照照中国国药典2010年版一部(附录A)检查，分别置于崩解仪吊篮的玻璃管中，开动崩解仪，使吊篮浸入1000mL烧杯中，烧杯中盛
13、有371的水，观察崩解情况，并记录时间。结果见表1-2。三批泽泻胶囊均在30分钟内完全崩解。表1-22 泽泻泻胶囊崩崩解时限限检查结结果批号1223456平均（mmin）1112201110100101009.77109.9511122021101009.779.991011110.0511122031101001010010100104.4.1.22装量差差异取三批泽泽泻胶囊囊各200粒，照照中国国药典2010年版一部(附录I L)检查重量差异，结果见表13，三批样品均未超出10的重量差异限度。表1-33 三批供供试品重重量差异异检查结结果：装装量（gg）供试品批批号 111120111111202211112033 100.5110700.5002600.5007820.550500 00.5110500.5005530.551044
