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1、DNA修复基因的单核苷酸多态性与铂类药物抵抗研究进展魏嘉 刘宝瑞 王亚平【主题词】药物遗传学；单核苷酸多态性；DNA切除修复【Subject words】pharmacogenetics; single nucleotide polymorphisms(SNPs); DNA repair目前肿瘤的“标准化疗”仍然是以解剖部位为基础选择化疗药物的治疗。由于肿瘤本身以及个体之间异质性的存在，同一部位的肿瘤对“标准化疗”的敏感性和毒副作用差异很大。长期以来，人们追求根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗。最近3年，随着人类基因组计划的完成，恶性肿瘤的分子亚分类成为可能，以药物敏感相关基因为
2、检测目标的药物基因组学（pharmacogenomics）、药物遗传学（pharmacogenetics）获得快速发展，使个体化的化疗成为可能。2004年美国临床肿瘤学会（american society of clinical oncology, ASCO）年会上有人预测，未来5-10年将是由当今标准化疗向个体化疗的过渡期。在化疗药物与相关基因的研究领域，铂类药物与DNA修复基因的单核苷酸多态性研究是最受瞩目的内容之一。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）作为个体差异的遗传学基础已经受到高度重视，成为全新一代遗传标记，是基因组学及遗传学研究
3、的主要工具之一。SNP是人类和动物基因组中普遍存在的一种分子标记，通常是特定碱基位点的两个等位基因存在，其中较低的等位基因频率大于1/100时，该位点即为单核苷酸多态性位点。通过检测SNP的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因，是SNP在药物遗传学中的重要应用。1 DNA修复能力与铂类药物抵抗铂类药物（顺铂、卡铂、草酸铂）是临床上最常用的一类化疗药物。铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合，形成Pt-DNA加合物，导致DNA的链间或链内交链，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂1。对铂类药物的抵抗可以通过以下机制发生：减少药物积聚；通过共扼结合去除药物毒性；提高对铂
4、类药物诱导产生的DNA加合物的耐受性；或者提高DNA修复能力（DNA repair capacity）。其中，DNA修复能力是影响疗效的重要原因。DNA切除修复 (DNA repair) 途径主要有四种：碱基切除修复（base-excision repair, BER）DNA双链断裂修复（DNA double strand-break repair, DDSBR） 错配修复（mismatch repair, MMR）核苷酸切除修复（nucleotide-excision repair, NER）。关于各种DNA修复途径在个体之间以及不同的年龄阶段有很大的变异性。它们各自的特点可直接导致肿瘤细胞
5、对DNA相关的细胞毒性药物的敏感性存在差异。其中，NER与铂类药物的抵抗密切相关，BER也在化疗药物的抵抗中发挥了重要作用2。下面分别就BER及NER途径中关键因子的单核苷酸多态性与铂类药物抵抗综述如下。2 碱基切除修复（base-excision repair, BER）滥碱基荐切除进修复击包括进三个些步骤蛾：遍郊DN象A 竟N-卧糖基压化酶激(D拨NA邪 g裙ly姜co葬sl吗as凯e)厦识别撒异常秀碱基始，使傍异常戚嘌呤支的N乌5碰和异修常嘧扁啶的预N拆3贴与脱急氧核敢糖之援间的滩键发营生水缩解，雕DN仙A链榨上形躬成无孟嘌呤趋嘧啶战位点抚；迫洞AP修核酸逝内切捎酶(抱AP肢 e僵nd艘
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