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1、恩格列净片 Empagliflozin商品名：欧唐静英文名：Empagliflozin Tablets汉语拼音：En Ge Lie Jing Pian【性状】本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品适用于治疗2 型糖尿病。单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿 病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐 酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双 胍和磺脲类药物联合使用当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本 品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮
2、食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的 血糖控制。用药限制本品不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。【用法用量】推荐剂量本品的推荐剂量是早晨10mg,每日一次，空腹或进食后给药。在耐受本品的 患者中，剂量可以增加至 25mg。在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正（参见【注意事项】） 肾损害患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估eGFR低于45mL/mi n/1.73m2 的患者不应使用本品。eGFR高于或等于45mL/min/1.73m2的患者不需要调整剂量。如果 eGFR持续低于45mL/min/1.73m2,应停用本品（参见【注意事项】）。肝
3、损害患者肝损害患者不需要调整剂量。重度肝损害患者的恩格列净暴露增加。重度肝 损害患者的治疗经验有限，因此，不建议该部分人群使用。【不良反应】以下重要不良反应同时请参见【注意事项】低血压酮症酸中毒急性肾损伤及肾功能损 害尿脓毒症和肾盂肾炎合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖生殖器真菌感染低密 度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高临床试验经验由于临床试验是在各种不同情况下开展的，因此 无法直接比较在两种不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率，它们可能无法反映临 床实践中的发生率。评价恩格列净 10mg 和 25mg 的安慰剂对照试验汇总表 1 中的数据来自多项安慰剂对 照试验数据的汇总。试验中，
4、恩格列净用作单药治疗或用作添加治疗(参见【临床试验】)。 这些数据反映了 1976 例患者的恩格列净暴露，平均暴露持续时间大约为23 周。患者接受 安慰剂(N=995)、恩格列净10mg(N=999)或恩格列净25mg(N=977海日一次。该人群的平均 年龄为56岁，3%的患者年龄大于75岁。人群中一半以上患者(55%)为男性，46%为白人，50% 为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，57%的人群患糖尿病5年以上，平均血红蛋白 A1c(HbA1c)为8%。基线时确诊的糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病(7%)、视网膜病变(8%) 或神经病变 (16%)。91%的患者基线肾功能正常或轻度损害
5、， 9%的患者为中度损害 (平均 eGFR86.8mL/min/1.73m2)。表1显示了恩格列净使用相关常见不良反应(不包括低血糖)。即 基线时未见，但服用恩格列净后发生率三2%且高于安慰剂的不良反应。【禁忌症】对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史重度肾损害、终末期肾脏病或透析【注意事项】 低血压本品可引起血容量下降。使用本品后可能发生症状性低血压(参见【不良反应】)， 尤其是肾损害患者、老年人、收缩压较低的患者和接受利尿剂的患者。开始使用本品前，应 评估血容量下降情况，如有血容量下降，应纠正容量状态。开始治疗后，应监测低血压的体 征和症状，如遇预期可发生血容量下降的临床情况，应增加
6、监测。酮症酸中毒在接受钠-葡 萄糖共转运体-2(SGLT2)抑制剂(包括恩格列净)的1型和2型糖尿病患者的上市后监测中曾 报告酮症酸中毒，这是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病。服用本品的患者中已 有报告酮症酸中毒致死性病例。本品不适用于治疗1型糖尿病患者。接受本品治疗的患者， 如出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状，无论血糖水平如何，均应评估酮症酸中毒情 况。因为即使血糖水平低于250mg/dL，本品相关酮症酸中毒也可能存在。如果怀疑是酮症 酸中毒，应停用本品，对患者进行评价，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和糖类置换。在许多上市后报告中，尤其是1 型糖尿病患者
7、中，可能无法及时发现酮症酸中毒，并可能延迟治疗，因为其血糖水平低于糖 尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平(通常低于250mg/dL)。疾病呈现的体征和症状与脱水 和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但 不是全部病例中，确认了酮症酸中毒的易感因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因 疾病或手术而减少热量摄入、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（如，1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手 术史）和酗酒。开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺 胰岛素因任何原因而分泌不足、热量限制和酗酒。在接受本品治疗的患者中，如发生已知易 感酮症酸中毒的临床情况（如
8、，因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒情况， 并暂时停用本品。急性肾损伤及肾功能损害本品可引起血容量下降，并可能引起肾功能损害 （参见【不良反应】）。SGLT2 抑制剂（包括恩格列净）上市后报告过患者发生急性肾损伤，有些需要住院及透析； 有些报告为65 岁以下的患者。在开始使用本品之前，须考虑可能使患者容易出现急性肾损 伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药（利尿剂、ACE抑 制剂、ARB、NSAID）。若经口摄入减少（例如急性疾病或禁食）或存在液体丢失（例如胃肠道疾 病或高温暴晒），须考虑暂时停用本品；监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如果 出现
9、急性肾损伤，则立即停用本品，并开始治疗。本品可增加血清肌酐 并降低eGFR。低 血容量患者可能更容易出现这些改变。在开始使用本品后，可能出现肾功能异常（参见【不 良反应】）。 开始使用 本品前应评价肾 功能，之后 应定期监测 。建议对 eGFR 小于 60mL/min/1.73m2 的患者进行更频繁的肾功能监测。eGFR持续小于45mL/min/1.73m2时，不建议使用本品，eGFR小于30mL/min/1.73m2 的患者禁用本品（参见【用法用量】【禁忌】）。尿脓毒症和肾盂肾炎SGLT2抑制剂（包括恩格 列净）上市后监测中已经有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾 盂肾
10、炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评价患者尿路感染的体征 和症状，及时给予治疗（参见【不良反应】）。联合胰岛素和胰岛素促泌剂相关低血糖已知胰 岛素和胰岛素促泌剂可导致低血糖。当本品与胰岛素促泌剂（如，磺脲类药物）或胰岛素联合 使用时，低血糖风险增加（参见【不良反应】）。因此，当与本品联合使用时，可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血 糖风险。生殖器真菌感染本品可增加生殖器真菌感染风险（参见【不良反应】）。有慢性或复 发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生真菌性生殖器感染。根据需要进行监测和治疗。 超敏反应本品上市后有患者服用恩格列净发生严重超敏反应的报告（如
11、血管性水肿）。如发生 超敏反应，应停止服用本品，按照标准医疗方案积极采取措施，并应密切观察直至症状消失。 恩格列净禁止用于对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史的患者（参见【禁忌】）。 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高本品治疗可发生LDL-C 升高（参见【不良反应】）。根据需要 进行监测和治疗。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期根据动物数据显示存在肾脏不良反应，不建议在妊娠中期及晚期使用本品。妊娠 妇女使用本品的数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷及流产风险。妊娠期糖尿 病控制不佳会对母亲及胎儿造成风险。在HbA1c7%的孕前糖尿病女性患者中，估计重大 出生缺陷背景风险为6-10
12、%,在HbA1c 10%的女性中高达20-25%。适用人群的估计流产背 景风险未知。在美国普通人群中，临床认识到的妊娠中估计重大出生缺陷及流产背景风险分 别约为 2-4%和 15-20%。疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险：妊娠期糖尿病控制不佳会增加母体出现糖尿病酮症 酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产、死产及分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎 儿出现重大出生缺陷、死产及巨大儿相关发病的风险。哺乳期没有本品是否会随人类乳汁分 泌、本品对哺乳期婴儿的影响或对乳汁生成的影响的信息。恩格列净可随哺乳大鼠的乳汁分 泌。由于人类肾脏成熟是在子宫内和生后前2年内（可能发生哺乳期暴露）完成的,因此可能 对
13、人类肾脏发育造成风险。由于接受本品的哺乳期婴儿有可能发生严重不良反应,包括恩格 列净对婴儿肾脏发育的潜在影响,因此应告知女性,不建议在哺乳期使用本品。【儿童用药】 尚未建立本品在年龄小于18岁的儿科患者中的安全性和有效性。【药物过量】如果发生本品用药过量,联系中毒控制中心。根据患者的临床状况提示,采取常用支持 性措施（如,去除胃肠道内未吸收的药物,进行临床监测和开始支持性治疗）。目前尚未研究 通过血液透析去除恩格列净。【药理毒理】药理作用钠葡萄糖共转运体2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环 的主要转运蛋白。恩格列净是一种SGLT2抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低
14、肾 糖阈,促进葡萄糖从尿液排出。毒理研究遗传毒性恩格列净Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性恩格列净在700mg/kg/天剂量（按AUC计算，约为临床最大给药剂量25mg的155 倍）下未见对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育的显著影响。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒 性试验中，恩格列净在300mg/kg/d剂量（按AUC计算，分别相当于临床最大给药剂量25mg 的48倍和128倍）下未见致畸作用。恩格列净在700mg/kg/d剂量（按AUC计算，分别相当 于临床最大给药剂量25mg的154倍和139倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见 大鼠胎仔肢骨畸形率增加和兔丢失胎
15、增多。在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至 离乳（哺乳第20天）给予恩格列净100mg/kg/天（按AUC计算，约相当于临床最大给药剂量 25mg的16倍）未见母体毒性，恩格列净在三30mg/kg/天剂量下（按AUC计算，相当于临床 最大给药剂量25mg的约4倍）可引起子代体重减轻。幼年大鼠自出生后第21天至第90天 连续给予恩格列净1、10、30和100mg/kg/d，在100mg/kg/天剂量下（按AUC计算，约相 当于临床最大给药剂量25mg的13倍）可见肾重增加、肾小管和肾盂扩张，停药13周后未 观察到上述发现。恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度5 倍
16、。 致癌性在小鼠2年致癌性试验中，恩格列净在1000mg/kg/d剂量下（按暴露量计算，雌性和 雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量25mg的62倍和45倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见 增加，但可诱发雄性小鼠肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径 有关。在大鼠2年致癌性试验中，恩格列净在700mg/kg/d剂量下（按暴露量计算，雌性和 雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量25mg的72倍和42倍），未见雌性大鼠肿瘤发生率 明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。【药代动力学】吸收恩格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征未观察到具有临床 意义的差异。口服给药后1.5小时时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性 降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆AUC和Cmax分别为1870nmolh/L 和259nmol/L（10mg恩格列净每日一次治疗）和4740nmolh/L
