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1、一文读懂肿瘤细胞中的MHC-II表达免疫疗法已成为癌症治疗的关键方式之一，免疫检查点抑制（ICI） 和其他形式的免疫治疗使许多患者（包括转移性疾病患者）的生存率 显著提高。尽管免疫疗法取得突破性的进展，但大多数接受免疫治疗 的癌症患者仍然存在原发性/适应性耐药或获得性耐药，而且许多患者 患有免疫相关不良事件（AEs）。因此，理解抗肿瘤免疫反应的分子基 础，如肿瘤如何被T细胞识别，来鉴定免疫疗法反应和耐药的生物标 志物，以提供避免耐药的新策略是目前免疫治疗的重点方向。目前的研究基础使得研究者认为免疫系统在很大程度上是通过主 要组织相容性复合物（MHCs）来识别肿瘤细胞复杂性的。尽管肿瘤 细胞广泛
2、表达MHC-1,但源自多种组织的肿瘤子集也表达MHC-II。 MHC-II对CD4+ T淋巴细胞的抗原呈递至关重要，CD4+ T淋巴细胞 在抗肿瘤免疫中的作用也越来越受到重视。越来越多的证据表明，肿瘤特异性MHC-II与癌症患者（包括免疫 治疗的患者）和小鼠模型中的肿瘤排斥反应有关。在上一期我们也提 到肿瘤特异性MHC-II类表达与抗PD-1疗法反应较优有关，因此本期 我们来探讨肿瘤细胞中MHC-II类表达的生物学影响。（1） MHC-II和MHC-I对癌症免疫疗法的调节有何不同？ICI的起效需要T细胞识别肿瘤抗原，这一关键步骤由MHC-T细 胞受体（TCR）相互作用介导。MHC-I类（MHC
3、-I）分子由大多数有核细胞表达，并且主要将内 源性衍生的肽抗原呈递给CD8+ T细胞。MHC-II类（MHC-II）分子主要由专职抗原呈递细胞（pAPC ）如 树突细胞（DCs）、B细胞和巨噬细胞表达，并且主要将外源衍生的肽 抗原呈递给CD4+ T细胞。细胞毒性CD8+ T细胞被认为是ICI成功的主要效应细胞类型，因 此其成为免疫肿瘤学研究的一个主要焦点。CD4+ T细胞在支持CD8+ T细胞的活化、记忆T细胞的产生中发挥关键作用，目前的研究认为 CD4+ T是ICI的有效反应所必需的。尽管MHC-I和MHC-II都将肽抗原呈递给T细胞，但它们的结构和功能存在许多差异(图1)。图1 MHC-I
4、I和MHC-I的结构和功能MHC-II是由a链和B链组成的异二聚体。MHC-II可能能够结合 比MHC-I更高多样性的肽，这可以在治疗上用于增加T细胞识别肿瘤 新抗原的可能性。与长度为810个氨基酸的肽结合的MHC-I相比， MHC-II结合大于13个氨基酸的肽，并且在其结合凹槽(binding pocket)内容纳肽侧链，这两种性状增加了 MHC-II结合肽的多样性。 MHC-II及其相关机制的表达由转录主调节因子II型反式激活因子 (CIITA )驱动。尽管CIITA不直接结合DNA，但其支架活性能在 MHC-II相关基因的转录起始位点富集必需的转录因子。与异二聚体MHC-II不同，MHC
5、-I由单个多态性a链组成，其与 非多态性B-2-微球蛋白(B2M)结合。MHC-I规范地呈递内源性产生 的抗原，其由蛋白酶体产生并由TAP1/TAP2转运蛋白穿梭进入内质网 (ER),其中MHC-I负载有肽。在大多数组织中，MHC-I表达不受 主调节因子的控制，这与受CIITA调节的MHC-II相反。尽管MHC-I表达模式几乎普遍存在，但一些癌细胞可能失去 MHC-I表达并作为免疫逃逸的机制。据报道,MHC-I表达缺失通常由 P2M的缺失介导，是抗PD-1治疗的耐药机制。但一些失去MHC-I表 达的肿瘤可能保留MHC-II的表达，尽管其功能意义尚不清楚。临床观 察结果表明MHC-I和MHC-I
6、I在癌症中独立调节，并且MHC-I和 MHC-II的表达可能对癌症免疫疗法具有独立的意义。(2 )肿瘤特异性MHC-II (tsMHC-II )对肿瘤免疫治疗的影响在pAPC上具有MHC-II的组成型表达，但许多其他细胞类型（包 括肿瘤细胞）也能够表达 MHC-II。已在多种癌种的癌细胞中发现 MHC-II及相关通路组分的表达，这些癌种包括：黑色素瘤、乳腺癌、 结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、经典霍奇金淋巴瘤、胶质瘤、和非 小细胞肺癌（图2）。2018 American Asorialicfi for Cancer Res pare I-图2目前已发现的表达MHC-II的人类肿瘤类型Ovaria
7、n cancErSuperior prognosk (91)Increased TILs(91)Expression of tsMHC-II (91,92)Breast cancerSuperior prognosis(17.A2.85)Increased TIL (17,80,85)Interferon signaling (17,80Thl cytokine expression (S2)Expression of tsMHC-II (17.80-89)Prostate cancerExpression of tsMHC-fl (93)MelanonlaImproved response
8、to antrPD-1/PD50%) 或全部黑素瘤细胞丧失MHC-I类膜表达，这与HLA-A、HLA-B、 HLA-C和B2M的转录抑制相关，并预测抗CTLA-4的原发耐药性； 30%( 55/181)患者中观察到1%黑素瘤细胞上MHC-II类膜表达， 与IFN-y和IFN-y介导的基因特征相关，并能预测对抗PD-1的反应。 相关的研究表明了 tsMHC-II与预后良好、改善人类对ICI的反应和增 加小鼠模型中的肿瘤排斥有关。除了影响癌症患者的存活，tsMHC-II还与较高数量的CD4+和 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs )、淋巴血管侵犯的缺乏、三级淋巴结 构的形成增加、IFN-y通路激活
9、相关的基因(包括编码 PD-L1的CD274基因）上调以及更高水平的IFNG、IL2和IL12 mRNA （ Th1 细胞因子）相关。总的来说，肿瘤细胞（或肿瘤群体）中MHC-II或相 关通路组分的表达增加与更好的预后和抗肿瘤免疫力增强相关。这为 肿瘤免疫治疗提供了新的思 增加tsMHC-II的治疗策略。TsMHC-II可能是T细胞炎性肿瘤（即大家通常说的冷热肿瘤中的 热肿瘤）临床上有用的生物标志物，因为MHC-II上调发生在IFN-y的 下游，而tsMHC-II可以通过IHC （免疫组化）检测，相较于用测序的 方法检测IFN-y特征，IHC在临床上常使用且效率更高。需要注意的 是，体外试验显
10、示在没有任何免疫刺激的情况下，许多黑素瘤细胞系 表达高水平的MHC-II，因此，并非所有的tsMHC-II表达都可以解释 为是IFN-y和免疫激活的副产物。（3 ） tsMHC-II的治疗意义和未来发展方向如前文所述，tsMHC-II与改善的预后相关，包括ICI的响应、TIL 的增加和人肿瘤中的促炎干扰素信号传导。小鼠模型的研究也表明， tsMHC-II表达与免疫原性增加之间可能存在因果关系。TsMHC-II可 能是对ICI反应的临床可操作的生物标志物，并且上调tsMHC-II的新 策略可以改善患者对免疫疗法的反应。TsMHC-II表达与黑素瘤和经典霍奇金淋巴瘤的抗PD-1/PD-L1的 治疗
11、反应相关，因此，tsMHC-II的表达可能预示着抗PD-1/PD-L1单 药治疗高反应率的可能性，并增加抗-CTLA-4的抗性，以及减少免疫 治疗可能增加的免疫相关不良事件。相反，缺乏tsMHC-II表达表明患 者对抗PD-1/PD-L1单药治疗的反应概率较低，并且使用抗PD-1/PD- L1和抗CTLA-4的联合治疗具有更高的获益。此外，目前正在开发新的免疫检查点抑制剂，如靶向LAG-3的免 疫检查点抑制剂。由于LAG-3是一种与MHC-II结合的抑制性受体， 假设tsMHC-II可能施加选择性压力以上调肿瘤微环境中的LAG-3具 有合理性，那么MHC-II可能是抗LAG-3治疗的较为合适的生物标志 物。当然，这个假设需要进一步研究。目前的小鼠模型研究也表明了 tsMHC-II作为肿瘤疫苗工具的可能 性。用表达MHC-II的灭活的肿瘤细胞接种，能够保护小鼠免于亲代肿 瘤细胞攻击。另外，MHC-II的上调治疗将会是未来临床研究的一个有 意思的领域。小鼠模型的研究发现，tsMHC-II的上调经常导致肿瘤排斥，因此 推测人类肿瘤中tsMHC-II的上调将增强抗肿瘤免疫力并增加对免疫检 查点阻断的敏感性，但仍需要严格验证这一假设。现阶段，由tsMHC-II呈递的内源性抗原和tsMHC-II对抗原特异 性CD4+ T细胞的直接作用仍是未知的。这一领域的一个障碍便是缺 乏对人类肿瘤
