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1、替米考星(Tilmicosn）是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素,八十年代由英国Elac动物保健品公司开发成功。由于其特殊的抗菌活性和药动学特性，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治,特别是畜禽呼吸道疾病,如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。为理解替米考星及其应用，现将有关其抗菌活性、药动学、药效学、毒理学与临床应用等方面的研究分别概述如下。1 抗菌活性 替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性,对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有克制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体具有比泰
2、乐菌素更强的抗菌活性。Inamoto 等报道，替米考星(TMS）、金霉素(CTC)、甲砜霉素(T）和泰乐菌素(TS）对日本1985199年间从猪肺炎损害部位分离出的61株多杀性巴氏杆菌和3株胸膜肺炎放线杆菌的抗菌作用，大多数菌株对TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分别在3.1 gml和0.78 gml时对51株(8.6%)和46株(75.）多杀性巴氏杆菌有克制作用。TS对几乎所有菌株的抗菌活性较低，I6.25 /ml。TS对23株(37.7%)多杀性巴氏杆菌的MIC.6/ml，但在3.13 g/ml时,P和MS分别能克制2株(914)和33株(94.3）放线杆菌,可见作为同一大环内酯类药物
3、,泰乐菌素对两种细菌的抗菌活性均不及替米考星。SalmonSA等用从美国、加拿大分离到的515株致病菌对头孢噻呋、恩诺沙星、红霉素、磺胺二甲嘧啶、壮观霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TP、氨苄青霉素和替米考星等9种药物的敏感性进行测定。成果发现，抗菌作用最强的是恩诺沙星和头孢噻呋,替米考星对巴氏杆菌和胸膜肺炎放线杆菌活性中档。替米考星对鸡霉形体体现出较强的体外抗菌活性。Jord等报道了替米考星和泰乐菌素对家禽株鸡败血霉形体和3株滑液霉形体的体外MIC值。替米考星对6株鸡败血霉形体的I值分别为：12.、0.04、0.1、0.125、00和0.25 /m;而泰乐菌素的MIC值则分别为:2. lk）,血液
4、中消除半衰期为46.472. mi,给药30 min时，乳汁和血液中药物浓度Cmax比值为3.11.,乳汁中消除半衰期为26 h。皮下注射(0 g/g)平均生物运用度为2%，血液中消除半衰期为4.8，给药30min内乳汁药物浓度高于血药浓度近50倍，乳汁中消除半衰期为.0h。可见奶牛皮下注射和静注给药后的共同药动学特性是药物迅速进入乳汁中，且药物浓度高，维持时间长,消除缓慢。Thomon等测定了替米考星拌料给药在猪体内的浓度。按00 mgkg、40 mg/kg饲料相称于1097、21.3 m（kgd)持续给药14 后肺组织中药物浓度分别为0 .73.43 ml和129 gm，均低于ore等报道
5、的替米考星对猪肺炎病原菌(胸膜肺炎放线杆菌A和多杀性巴氏杆菌PM)的MI值(30gml)。但临床上,美国和欧洲某些国家已应用0040 mg/k拌料给药避免由P和PM引起的猪肺炎并获得良好效果。为探讨因素，该研究通过体外实验,应用猪初级肺泡巨噬细胞在含替米考星1g/ml和0 g/ml的培养基质中孵育，测定进入细胞内的药物浓度，成果同牛肺泡巨噬细胞相似，猪初级肺泡巨噬细胞具有很强的药物积聚能力，并随时间延长浓度明显升高。Sornenx 等亦证明约700替米考星的亚细胞分布是定位于溶酶体中。由此可见家畜肺泡巨噬细胞对替米考星的高累积为临床上肺炎的有效防治提供了基本,即血液和肺组织中药物水平低于致病菌
6、的C值。3 药效学与临床应用研究替米考星临床上重要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、霉形体等感染),家禽霉形体病和泌乳动物乳房炎等。3.1牛 Ose等报道替米考星按10、20、30 mgk单剂量皮下注射，治疗自然感染巴氏杆菌的犊牛肺炎,均能明显减少体温(24 h内)，缓和临床症状、肺组织病变限度,减少肺中巴氏杆菌数量和死亡率。Picavet等应用替米考星(10 mg/k)和利高霉素(5 m/g林可霉素和10 mgkg壮观霉素合剂)治疗自然感染性肺炎,单剂量替米考星在消除症状和提高食欲方面明显优于利高霉素，通过肺部病原体分离和鉴定,两者对巴氏杆菌和霉形体的减少率无明显差别。Mrk等报
7、道了长效土霉素(0mg/k)和替米考星(10 mg/kg)对 06头肉牛肺炎的避免效果,两药均能明显减少肺炎和其他多种疾病的发病率和死亡率。替米考星在增重、缓和症状方面明显优于长效土霉素。.2 猪替米考星一般是通过拌料给药进行猪肺炎的避免和治疗。Waes报道替米考星避免猪自然感染性肺炎并与土霉素(00 mg/k拌料)进行比较，证明替米考星按200400 mg/kg拌料，连用15d时对肺炎发病率及其严重限度有明显减少，能较好地避免细菌性肺炎(如放线杆菌或和巴氏杆菌）。3 家禽由于替米考星对家禽霉形体具有较强的抗菌活性,已被用于治疗家禽霉形体病,并获得较好的效果。reve等和Kemf等报道替米考星
8、以5、100、200、0 mgl饮水给药，对实验性鸡败血霉形体病具有良好的避免和治疗效果。在替米考星和泰乐菌素治疗鸡败血霉形体病疗效比较(Jodan等)成果表白, 替米考星(.25 g/l)与泰乐菌素(0.5 gl)疗效相近。.4 泌乳动物Owes等报道了对泌乳期奶牛金黄色葡萄球菌乳房炎应用替米考星和头孢噻呋的疗效。在治疗8d后,替米考星乳房灌注(300 m，连用次)治愈率最高仅达1%(指2d内多次采样均分离不到金黄色葡萄球菌评估为治愈)，但替米考星皮下注射（3 000md,连用3 d)与头孢噻呋(乳房灌注200 mg,连用6次；肌注00m，连用 d）均能明显减少乳样中细菌数量和乳房炎指标之一
9、的体细胞(SCC)数量。Shen-To等建议应在奶牛干乳期经皮下注射给药治疗乳房炎，但未对其实际临床效果进行评价。5 临床应用兽医临床上将替米考星用于避免和治疗畜禽肺炎和乳房炎等疾病时,皮下注射120 mg/k,一次即可获得良好疗效。在避免和治疗猪霉形体肺炎时可采用0400 g/g拌料给药1 d的方式，家禽常按0000mg/l饮水连用 d，可避免和治疗霉形体病,但不用于产蛋鸡。替米考星治疗乳房炎的确切疗效有待验证，但一般觉得在奶牛干乳期内皮下注射10 g/kg或乳房内灌注30m/次,能较好地减轻症状和克制致病菌的生长、繁殖,起到控制作用。有关替米考星在小动物方面的应用未见报道。 残留替米考星代
10、谢研究(AEMP，欧洲医药产品评价机构,199619)表白:替米考星在动物体内至少产生种代谢产物1、T、3和T。T1为N-去甲基替米考星，T2被觉得是一种杂质，T3为替米考星在Mycainse基团上-(CH2)被OH取代的产物，T则为替米考星C双键被还原而在大环内酯部分硫酸化的代谢物（增长S3H基团),以上是替米考星在牛、猪、羊和鼠体内发现的代谢途径。在家禽体内尚有另一条代谢途径,即替米考星yose糖部分的还原性葡萄糖苷断裂而产生代谢产物T9和1,进一步研究发现部分替米考星代谢产物亦具有一定的抗菌活性，T1活性相称于替米考星的5%, T9活性则为替米考星的4倍，T10与替米考星活性相称,可见在
11、家禽体内替米考星代谢后抗菌活性明显增强。EAE(196199)对替米考星的残留进行研究。替米考星在牛的肝、肾和注射部位残留浓度最高,放射标记研究表白皮下注射第天和第4天后肝和肾中原形药物分别比肌肉和脂肪中高倍和2倍。原形药物和T2(重要在肝中)是最重要的两种残留物，原形药物在肝中的残留衰减分别为(第天)、17%(第14天)和%(第28天)。替米考星在牛、猪、绵羊和鸡体内各组织中的MRL-S值见表(略)。5 毒理学及不良反映研究替米考星口服急性和亚急性毒性很低，啮齿类动物D-50不小于0kg，但肠道外给药所体现的急性毒性比口服大。多种动物肌注和静注致死剂量为7.3 mg/kg。大鼠和犬的亚慢性毒
12、性实验表白：替米考星对心脏(引起心动过速和心扩张)和肾脏（引起肾病变)产生毒性,并影响心脏、肝和肾的相对重量。在年实验期内,犬予以4 mg/（kd)剂量未观测到任何影响。替米考星的特殊毒性方面，大鼠和兔的致畸实验以及大鼠繁殖实验证明无致畸或胚胎毒性,体外细菌系统和体内体外哺乳动物系统的致突变实验成果为阴性。由于替米考星与其他已知致癌物无构造相似性，毒性实验亦未观测到任何增生性损害，并且无致突变性,因此一般觉得替米考星无致癌性(EEMP，9618）。替米考星不良反映已见有报道。Z等对奶牛静注替米考星0mkg后观测到急性心脏毒性，体现为心动过速、颈静脉搏动、呼吸深快和虚脱,但30 min内恢复正常
13、,皮下注射时仅见注射部位明显肿胀,但也许与制剂溶媒有关。dan 等觉得替米考星在多种动物所体现的不良反映不同，过高剂量并不产生特性性病变，但高剂量所致的心脏不良反映体现为心脏收缩速率加快和心脏收缩力削弱。综上所述,替米考星作为一种较新的大环内酯类抗生素，其较强的抗菌活性和优越的药物动力学特性，使它在畜禽敏感菌引起的肺炎、巴氏杆菌病以及乳房炎等疾病的防治方面发挥了重要作用，此后有关替米考星的应用必将得到进一步的研究。- 英文名称:Tilmicoin是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素,药用其磷酸盐。 药动学本品内服和皮下注射吸取快，但不完全。表观分布容积大,肺组织中的药物浓度高。具有良好的组织穿透力,能迅速而完全地从血液进入乳房,乳中药物浓度较高，维持时间长，乳中半衰期长达-2天。药理作用 对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有克制作用;对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。不良反映本品严禁静注，牛一次静注5m/kg即可致死,对猪、马和灵长类也易致死,其毒作用的靶器官是心脏,可引起负性心力效应。合成工艺 替米考星（Timcosin)是20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，分子量89.15。将泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶反映生成
