脂肪乳的生产及工艺

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1、脂肪乳的生产及工艺脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，是能量的补充剂。临床上， 脂肪乳剂除了提供机体代谢所需的能量外，还为机体提供生物膜和生 物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂肪酸 的缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯（LCT）脂 肪乳剂，基本处方是以大豆油（LCT）为主要成分，用精制卵磷脂作 为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用研 究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会引起高脂血症、损 害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等。德国 B.Braun公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基础上，在20世纪80年 代中期创制了新一代

2、的脂肪乳剂中/长链脂肪乳注射液（Lipofundin MCT/LCT）。中/长链脂肪乳注射液的组方采用机体更易 吸收的中链甘油三酸酯（MCT）作为能源，同时保留了部分的LCT 作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了 MCT在体内易水解， 氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了 LCT 脂肪乳剂的不足。与 LCT 脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促 进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。 在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营养支持。该产品在 1991 年进入我国市场，其确切的临床营养效果已为国内临床应用研 究证实，并被列为国家医疗保险甲类药品

3、。为了加快我国静脉营养事 业的发展，配套国内静脉营养的品种，我们成功地开发了中 /长链脂 肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报告如下。1 处方1110%中/长链脂肪乳注射液处方组成注射用大豆油50 g、注射用中链甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mLo1.1 处方依据 参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处 方。1.2 各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。2 乳化工艺优化实验本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基 础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条

4、件采 用正交试验法进行筛选，以确定适用的制备工艺。2.1 实验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯（德国C0NDEA 公司），注射用大豆油（德国LiPoid公司），注射用卵磷脂（德国 LiPoid公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压 均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一套。2.2 实验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。 根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳注射液中 各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较大 影响的各个因素和水平，选用L9 （34）正交表2设计实验。以乳 粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳

5、粒的分 布。数据处理以1 um以上粒子占0.5 um以上粒子的百分比作指标计算结果3。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀（各因素水 平见表1）。表1 因素水平表（略）2.3 实验结果见表2。表2 L9 （34）试验计划和实验结果表 （略）通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳 化工艺影响的大小顺序为均质压力-pH值一均质温度。实验结果显 示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是pH值和均质温 度。在实验条件下最优的水平组合为：均质压力21 MPa, pH值8.0， 均质温度60 C。3 制备工艺根据上述乳化工艺优化实验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制 备工艺为：称取处方

6、量的大豆油和中链甘油三酸酯于配液锅内，用高 速捣碎机混合均匀，加热至80 C，加入卵磷脂，高速捣碎至完全溶 解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入甘油，置另一配液 锅内，在氮气保护的条件下搅拌混合均匀，加热至60 C。在高速搅 拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调节pH值至 约8.0。经高压均质机反复均质至粒子在0.33 um左右，用1 um 微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，铝盖密封。115 C旋转灭菌25 min，即得。4 制备工艺的验证用上述优化水平组合的制备工艺制备3批样品，按中/长链脂肪 乳注射液质量标准检测，各项指标符合规定。取上述3批样品25

7、 C 留样观察18个月，除pH值稍有下降外，其余各项指标无明显变化， 均符合质量标准的要求，留样观察数据见表3。表325 C留样观察18个月情况 （略）5 保证产品质量的其他相关措施质量优良的脂肪乳剂要求乳粒粒径合适，分布均匀，放存期稳定 性和临床耐受性好。要达到上述要求，除了对优化实验提及到的工艺 条件进行严格的控制外，还应在原辅料的来源和质量控制，防止氧化 的工艺措施，灭菌温度和方式的选择以及在制备、贮存期间温度控制 等方面给予充分的重视，并有相关的措施加以保证。按照现行工艺条 件的要求，均质过程的温度应控制在（60土1） C, pH值在7.58.5 之间，并且整个配制过程应在氮气保护条件

8、下进行。为了保证灭菌过 程已成形的乳剂不被破坏，应保证整个过程容器受热均匀，因而必须 采用旋转灭菌法。同时产品的贮存应置于25 C以下阴冷处，避光保 存。6 讨论61 脂肪乳剂属O/W型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的 非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系4。中/长链脂 肪乳注射液由于其处方中含有5%的MCT,MCT是由含有612个碳原 子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于LCT，而水溶性却较LCT高100倍左右。从0/W型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下，油的 碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相 对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于MCT的加

9、入 使得在整个体系中油相亲脂性相对降低，在均质过程易出现浮油，乳 粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注射液制备 工艺流程，所用的设备与长链脂肪乳大致相同，但具体的工艺条件中 /长链脂肪乳注射液更为严格，主要在均质压力、均质温度、pH值的 控制、灭菌温度和时间等方面。药学研究结果显示：用上述工艺制备 的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。临床研究结果 表明：其临床应用是安全的，其有效性与进口许可的中/长链脂肪乳 注射液相似。62 要制备质量稳定、临床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 严格的制备工艺及可控的质量标准外，原辅料的选择是相当重要的， 这是脂肪乳剂研制、生产的先决

10、条件，它关系到临床的用药安全。中 /长链脂肪乳注射液属生化药品，所用的大豆油、MCT、卵磷脂均从植 物或动物的有关部位提取，用物理或化学方法精制得到。产地的不同、 提取工艺的不同都有可能使得原料组成发生改变，甚至引起理化常数 的变化，影响乳化效果。更为严重的是从原辅料中可能带入质量标准 无法控制的杂质。这些微量杂质对临床用药安全性的影响已经引起了 国外临床营养学家的重视。脂肪乳在临床使用中出现的不良反应如发 热、肝功能异常等多是由从原辅料中带入的微量杂质所引起，大剂量、 长期使用后果更为严重，所产生的毒副作用甚至是不可逆的。国外报道的狗的亚急性试验已经发现了不同的脂肪乳剂会造成不同的脏器 损害

11、，甚至在试验结束前死亡6。为考察研制产品的安全性，参 照国外公认的实验设计方案，进行了 Beagle狗的亚急性毒性试验， 我们用不同厂家的大豆油，MCT和卵磷脂用同一制备工艺制备的中/ 长链脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍剂量）剂量连续给药28 d， 观察狗的亚急性反应及其对其靶器官的影响。结果显示采用不同厂家 的大豆油和卵磷脂对狗肝脏的影响有很大的差别，严重者可引起不可 逆的肝灶性坏死。动物试验结果提示对脂肪乳生产所需的原辅料除了 按相应的质量标准进行控制外，同时应进行狗的亚急性试验，根据实 验结果确定原料厂家。通过这一有效的措施，确保临床用药安全。 但脂肪乳注射液比较难以制备，

12、存在的主要问题是物理稳定性与热源 不容易达到要求。其中主但脂肪乳注射液比较难以制备，存在的主要 问题是物理稳定性与热源不容易达到要求。其中主要因素是所用磷脂 的质量，这是生产脂肪乳剂的关键之一；其次是制备工艺条件较难控 制，乳匀机等设备也需进一步提高。该校对脂肪乳剂的研究取得了较 大进展，可以用国产辅料制备出合格的产品。脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，是能量的补充剂。临床上，脂 肪乳剂除了提供机体代谢所需的能量外，还为机体提供生物膜和生物 活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂肪酸的 缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯（LCT）脂肪 乳剂，基本处方是以大豆油（L

13、CT）为主要成分，用精制卵磷脂作为 乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用研究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会引起高脂血症、损害 免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等1。德国 B.Braun公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基础上，在20世纪80年 代中期创制了新一代的脂肪乳剂一一中/长链脂肪乳注射液(Lipofundin MCT/LCT)。中/长链脂肪乳注射液的组方采用机体更 易吸收的中链甘油三酸酯(MCT)作为能源，同时保留了部分的LCT 作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了 MCT在体内易水解， 氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了 LCT脂肪乳

14、剂的不足。与 LCT脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促 进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。 在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营养支持。该产品在 1991年进入我国市场，其确切的临床营养效果已为国内临床应用研 究证实，并被列为国家医疗保险甲类药品。为了加快我国静脉营养事 业的发展，配套国内静脉营养的品种，我们成功地开发了中/长链脂 肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报告如下。I 处方II 10%中/长链脂肪乳注射液处方组成注射用大豆油50 g、 注射用中链甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000

15、 mL。1.1 处方依据 参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处 方。1.2 各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。2 乳化工艺优化实验本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基 础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件采 用正交试验法进行筛选，以确定适用的制备工艺。2.1 实验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯（德国CONDEA 公司），注射用大豆油（德国LiPoid公司），注射用卵磷脂（德国 LiPoid公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压 均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一

16、套。2.2 实验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。 根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳注射液中 各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较大 影响的各个因素和水平，选用L9 （34）正交表2设计实验。以乳 粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳粒的分 布。数据处理以1 um以上粒子占0.5 um以上粒子的百分比作指标 计算结果3。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀（各因素水 平见表1）。表1 因素水平表（略）2.3 实验结果见表2。表2 L9 （34）试验计划和实验结果表 （略）通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳 化工艺影响的大小顺序为均质压力-pH值一均质温度。实验结果显 示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是pH值和均质温 度。在实验条件下最优的水平组合为：均质