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1、第一章绪论医学遗传学：是人类遗传学的主要组成部分，是医学和遗传学相结合的一门边缘学科。其研 究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病。遗传学：是研究生物的物质基础（DNA或RNA）得遗传和变异规律的科学。（生物以遗传 和变异的方式延绵种族。）遗传病:指遗传物质发生改变所引起的疾病或以遗传因素作为唯一或主要病因的疾病称为遗 传病。特点：1、传播方式以垂直方式出现，不延伸至无亲缘关系的个体；2、数量分布，在患者家 族内患者与正常成员间有一定的数量关系；3、先天性，但不是所有遗传病都由先天性 的，先天性疾病也不都是遗传病；4、家族性，但不是所有遗传病都表现为家族性，当 然也不是所有家族性疾病都是遗传的
2、；5、传染性，一般都认为遗传病没有传染性，但 人类朊蛋白病是既遗传又传染的疾病；6、终生性。分类：1、单基因病，由单基因突变所致。可分为显性遗传和隐性遗传，比较少见，但危害 很大；2、多基因病，具有一定的家族史，环境因素起不同程度的作用。常见有先天性 畸形、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精 神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等。3、染色体病，由染色体结构或数目异常 引起，对单个个体危害大于单基因和多基因病，常见的染色体病为Down综合症。4、 体细胞遗传病，只在特异的体细胞中发生，包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病、 衰老等。5、线粒体遗传病，由线粒体
3、DNA缺陷引起的。疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系：1、完全由遗传因素决定发病，如单基因病中的 先天性成骨不全症、白化病、血友病A以及一些染色体病等。2、基本上由遗传决定， 但需要环境中一定诱因的作用，如单基因病中得苯丙酮尿症、蚕豆病等。3、遗传因素 和环境因素对发病都有作用，在不同疾病中，其遗传度各不相同。4、发病完全取决于 环境因素，与遗传基本无关。再发风险率：是病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率。遗传三定律：1、分离律，生物在减数分裂的配子形成过程中，成对的等位基因被彼此分离， 分别进入不同的生殖细胞，每个生殖细胞只能得到成对等位基因中的一个。2、自由组 合定律：生物在形
4、成生殖细胞时，不同对的等位基因独立行动，可分可合，随机组合到 一个生殖细胞中。3、连锁与互换定律：位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传 递，构成了连锁群，同一连锁群中的各对等位基因之间可以发生交换而重组，形成新的 连锁关系传递。第二章人类基因基因：是细胞内遗传物质的结构和功能单位，以脱氧核糖核酸（DNA）的化学形式存在于 染色体上，是具有特定“遗传效应”DNA片段，它决定细胞内RNA和蛋白质等地合成， 从而决定生物遗传性状。其结构除了编码特定功能产物的DNA序列外，还包括对这个 特定产物表达所需的邻接DNA序列。基因认识的发展:孟德尔提出遗传因子并总结出遗传因子的分离定律和自由组合定律-更
5、名 为基因T摩尔登提出基因传递的连锁交换定律-Avery等用实验方法首次直接证明了 DNA是生物的遗传物质-Watson和Crick提出DNA分子双螺旋结构模型，该模型显 示DNA具有自我复制功能，正式揭示了遗传之谜。基因的化学本质是DNA。DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸。脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氧碱基组成。碱基 有4种：腺嘌吟（A）、鸟嘌吟（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）。可构成4种脱氧 核苷酸 dAMP、dGMP、dCMP、dTMP。这4种脱氧核苷酸按一定顺序排列，相邻脱氧核苷酸之间以磷酸二酯键相连。每条脱氧核 苷酸单链都有5端和3端。双链一端有5端和3端。生物的遗传性状是以脱
6、氧核苷酸的排列序列来储存遗传信息的。因此脱氧核苷酸的排列是 DNA遗传的核心。DNA分子结构是反向平行双螺旋结构。其特点：1、DNA由两条碱基互补的、反向平行排 列的脱氧核苷酸单链组成，一条是5端-3端，另一条一定是3端-5端。碱基互补方 式是A与T对应、C与G对应。2、自然情况下，绝大多数DNA分子两条链围绕一“主 轴”右手螺旋形成双螺旋结构。3、4种碱基的排列顺序在不同的DNA分子中各不相同。4、双螺旋的表面形成两个凹槽，一个称大沟，另一个称小沟，对于特定功能的蛋白质 识别并调节DAN双螺旋结构上得遗传信息非常重要。5、碱基排列顺序的组合方式是 无限的，可以形成多种不同的DNA分子。人类基
7、因组是人体所有遗传信息的总和。包括两个相互关联的基因组：核基因组和线粒体基 因组。人类基因组常指核基因组。基因的分类：1、单一基因，2、基因家族，3、假基因，（一种畸变基因，没有功能）4、串 联重复基因。真核生物的结构基因是割裂基因，由编码序列（外显子）和费编码序列（内含子）组成，两 者相间排列。两者关系不完全是固定的。割裂基因结构中外显子一内含子的接头区是高度保守的一致序列，称外显子一内含子接头。 每一个内含子的两端具有广泛的同源性和互补性，5端起始是GT, 3端最后是AG,通 常称为GTAG法则。这两个序列是高度保守的，在各种真核生物的基因的内含子中 均相同。DNA序列分类：1、单拷贝序列
8、，2、重复多拷贝序列（又分为简单序列DNA、中度重复 DNA和可动DNA因子）。基因主要功能：复制与表达。三联体：在DNA的脱氧核苷酸长链上每3个相邻碱基序列构成一个三联体，每个三联体密 码能编码某种氨基酸，故三联体是遗传信息的具体表现形式，又称三联体密码、遗传密 码、密码子。4种碱基组成64种遗传密码，其中61个编码20种氨基酸，3个是蛋白质合成终止信号，即 终止密码。（UAA、UAG、UGA）遗传密码的特性：1、通用性，2、简并性，3、起始密码和终止密码。基因的自我复制过程：1、DNA双螺旋结构解旋为两条单股的多核苷酸链。2、DNA分子的 每一股单链都可作为模板进行自我复制（互补性、半保留
9、性、反向平行性、不对称性、 不连续性）。基因表达：是所储存的遗传信息转变为由特定的氨基酸种类和序列构成的多肽链，再由多肽 链构成蛋白质分子，从而决定生物各种性状的过程。基因表达的过程：1、以DNA为模板转录合成mRNA； 2、将遗传信息翻译成多肽链中相应 氨基酸种类和序列。转录及其加工过程：1、转录，2、RNA加工和剪切，3、转运（核胞质），4、翻译，5、 蛋白质组装。转录：一般将mRNA的合成分为起始、延伸、终止3个连续的步骤。转录产物的加工和修饰：1、“戴帽”即在初级转录产物的5端加上“7-甲基鸟嘌吟核苷酸” 帽子；2、“加尾”即在初级转录产物的3端加上“多聚腺苷酸”尾，又称polyA化；
10、3、 剪接即在剪接酶的作用下，将内含子非编码序列切除，再将外显子编码序列由连接酶逐 段连接起来，形成成熟mRNA分子。翻译：是以mRNA为模板指导蛋白质合成的过程，在细胞质内的核糖体上进行。mRNA为 模板，tRNA转运氨基酸和识别mRNA上的密码子。可分3个阶段即起始、延长和终止。RNA编辑：是导致形成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于DNA模板相应序列的 过程。属遗传信息加工类，编辑从3-5方向进行，包括尿嘧啶核苷酸的加入或删 除，C-U, A-G或G-A的RNA碱基转换，C-G, G-C或U-A的碱基颠换。RNA编辑的意义：1、经过编辑的mRNA具有翻译活性，2、使该mRNA能被通
11、读，3、在 一些转录物5末端可创造生成起始密码子AUG,以调节翻译活性，4、RNA编辑可能 与生物进化有关，5、RNA编辑不偏离中心法则，因为提供编辑的信息来源于DNA储 藏的遗传信息。基因表达的调控特点是：能在特定时间，特定细胞中激活特定基因，从而实现“预订”的有 序的分化发育过程。各种优势蛋白质决定各种组织细胞的特殊形态和功能。这些特异表 达的基因称为奢侈基因;相对的，几乎在一切体细胞中均能被表达的基因称为持家基因。 细胞表型的分化是由于编码这些蛋白质的基因被选择性表达，而其他基因处于失活或效 率低得表达状态。真核生物基因表达的调控通过转录前、转录水平、转录后、翻译和翻 译后5个阶段实现的
12、。结构基因组学：主要包括4张图，即遗传图、物理图、转录图和序列图的制作。1、遗传图：又称连锁图，是以具有遗传多态性的遗传标记作为“坐标,以遗传学距离 作为“图距”的基因组图。（连锁遗传的基因彼此之间距离较近，独立遗传的基因较远。） 遗传学距离以厘摩（cM）表示。人类基因组的遗传距离大小为3600cM。2、物理图：是以一段已知核苷酸的DNA片段，称为序列标签位点为“位标”，以bp、 kb和Mb作为图距的基因组图。其基本原理是把庞大的人类基因组先敲碎，再拼接， 以便既能随意研究又能清楚知道研究内容所处的染色体位置。3、转录图：最终成为基因图，就是在人类基因组中鉴别出占2%长度的全部蛋白编码 基因的
13、位置、结构与功能。人类基因图的雏形是cDNA片段，称为表达序列标记或“表 达序列”图。意义：能为估计人类基因的数目提供可靠地依据，提供不同组织、不同发育阶段的 基因表达数目、种类及结构，特别是序列的信息提供鉴定基因的探针本身就具有直 接的；临床价值，如基因探针。4、序列图：是人类基因组核苷酸序列图即分子水平的最高层次的、最详尽的物理图。问题：1、什么事是基因，基因的化学本质是什么？2、组成DNA分子碱基，DNA分子的基本单位？3、人类基因组DNA序列分类和基因的分类。4、断裂基因的结构。5、基因有哪些生物学特性。6、什么是基因表达。第三章基因突变突变：受一定内外环境因素的影响，遗传物质可能发生
14、某些变化，包括染色体突变和基因突 变。基因突变：指基因在分子结构上即DNA串联中发生的碱基对组成或排列顺序的改变。点突变：即只涉及到一个或一对碱基的突变。基因突变主要特性：1、多向性，任何基因座上得的基因都可能独立地发生多次不同的突变 而形成其新的等位基因，即基因突变的多向性；2、重复性，指已发生突变的基因在一 定条件下还可能再次独立地发生突变而形成另一种新的等位基因形式；3、随机性（基 因的突变频率简称突变率是基因的一种等位形式的某一世代突变成另外等位形式的概 率），4、稀有性，基因突变是普遍存在的但也是一种非平年、频发得稀有事件。在自然 条件下，突变率是很低的。5、可逆性，6、有害性。基因
15、突变根据发生突变的原因可分为自发突变和诱发突变。自发突变：在自然条件下，没有认为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。原因可以是环 境中的辐射本底及其他可致变物质。诱发突变：是指在人为地干涉下，经过特殊的人工处理所产生的突变。诱变剂：指凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素。物理因素：1、紫外线，可造成细胞内遗传物质的损伤，主要表现为DNA分子多核苷酸链 碱基序列中相邻嘧啶碱的二聚体化，最常见的是胸腺嘧啶二聚体（TT）。2、电离和电 磁辐射。化学因素：1、羟胺类，还原性化合物，作用于遗传物质，最终是原本的C-G碱基对突变为 T-A碱基对。2、亚硝酸类化合物，引起碱基的脱氨基作用造成原有碱基分子结
16、构及化 学性质改变。3、碱基类似物，渗入DNA分子中取代某些正常碱基。4、芳香族化合物， 能嵌入DNA的核苷酸序列中，造成碱基的插入或丢失。5、烷化剂类物质，能将烷基 团引入多核苷酸链的任一位置，造成烷基化的核苷酸发生配对错误导致突变。生物因素：1、病毒，流感病毒、麻疹病毒和风、疱疹等多种DNA病毒是常见的。2、细菌 与真菌，其产生的毒素或代谢产物往往具有强烈的诱变作用。基因突变可分为静态突变和动态突变。静态突变：是生物各世代中基因突变的发生总是以相对稳定的一定频率发生的，并能够使得 这些突变随着世代的繁衍交替而得以传递。可分为碱基替换、移码突变和片段突变。点突变：是DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。包括碱基替换。1、碱基替换：是DNA分子多核苷酸链中原有的某
