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1、肺癌靶向药物（靶点机制划分）EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbBl，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分 频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转 移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替 尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是 面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克 替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFR TKI则在此基础上有了长足的发展。 回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 /无吸烟史等临床特点可以增 加 E
2、GFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最 常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出 大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45%和 40%。另外还有 18号外显子的突变及 20号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18号 外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌 患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对 于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达
3、 50-60%。多项研究表明，对于初发的 敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生 存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明， 对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于 EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的 6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。 因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否 行EGFR
4、TKI 一线治疗。一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常 见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患 者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检 已经发现了 TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患 者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、 HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也 是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药
5、物开始针对上述获得性耐 药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达 的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替 尼和达克替尼治疗一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研 究表明阿法替尼对经一代EGFR TKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安 慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被 推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFRTKI （CO-16
6、86 和AZD9291 ）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究 表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFR TKI治疗过，且T790M变异的晚期 非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病 进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个 基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因 能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的
7、发生。因此，EML4-ALK是 新发现的肺腺癌驱动基因oALK基因重组并不多见,仅占非小细胞肺癌的4%-7%。 它更容易出现在既往少量 /无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺 癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC 患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突 变时，其他驱动基因往往不会发生变异OALK抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、 色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一项III期研究中，与化疗相比，克 唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其0RR（45%：
8、74%）和PFS （7个月：10.9个月）均有显著提高。在另一项III期研究中，克唑替尼用于 经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 7.7个月：3个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。 如二次突变的ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是L1196M突变），ALK拷贝 数增加，以及新的驱动基因出现（如EGFR和KRAS突变）等。对耐药机制的理 解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于 初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的 患者的ORR分别为66%和55%。最近，美国药
9、品食品管理局（FDA）批准色瑞 替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌 患者。在另一项临床试验里，alectinib治疗ALK阳性的初治患者，ORR可达 惊人的 93.5%。ROS1染色体易位ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染 色体的易位可以激活ROS1激酶活性R0S1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。 通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示，克唑替 尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR达56%。BRAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能 通过磷
10、酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只有1%-3%的非 小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAF V600E位点突变。 BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸烟的患者中更 常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他 们对BRAF V600E突变的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，达拉菲尼用于 经治的BRAF V600E基因突变的NSCLC患者可以有40%的反应率和60%的疾 病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于 既往接受过至少一次含铂化疗方
11、案的BRAF V600E突变阳性的晚期非小细胞肺 癌患者。MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归 密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞 的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 -间充质转化(EMT)等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步 数据表明，克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对 于那些MET高度过表达的患者，反应率为67%。KRAS基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞 死亡，从而导致肿瘤的发生。伴
12、有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复 发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有 治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在 KRAS的下游通路上，如MEK。在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼 (selumetinib)联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化 疗相比，其 0RR(37%： 0%)、PFS (5.3 个月：2. 1 个月)、OS (9.4 个月：5.2 个 月)均有了长足的进步。HER-2基因突变HER-2 (又名ErbB2)和EGFR 一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。
13、HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在 NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占 1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患 者。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂(如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等) 对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化 疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统 计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者 的研究在进行，我们只能拭目以待。RET易位RET
14、基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象 可以在 1% 的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提 升到7%-17%。卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替 尼(sunitinib)和普纳替尼(ponatinib)等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用 于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进 行当中。另外，瑞戈非尼(regorafenib)和lenvatinib也是RET抑制剂。NTRK1 (神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体
15、(TRKA)，从而促进细胞分 化MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改 变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有 3% 的没有其他已知癌基因突变的 NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验 阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼(les taur tinib)。FGFR1 (成纤维生长因子受体1)扩增FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。 13%-25% 的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史 FGFR1 突变的 危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可
16、知，因为各项报道的结论并不一致。 用 FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用 BGJ398 (一种广泛的 FGFR 抑制剂)来治疗 FGFR1 阳性的肺鳞癌，反应率为 11.7%。DDR2 (盘状死亡受体2)基因突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它 能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5% 的肺鳞状细胞癌中可以出现 DDR2 突变。 达沙替尼(dasatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白 血病。最新研究发现，达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血 病有效。而达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。PI3K信号通路异常PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的 放大、TEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。据报道,PI3KCA扩 增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不 良预后因素。PI3
