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1、肾素-血管紧张素系统的新认识及靶标抗高血压病药IIIIII【关键词】肾素-血管紧张素系统；高血压；抗高血压病药物肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)是最重要的血压调节系统之一， 它由一系列激素及相应的酶组成，通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电 解质平衡。大量研究已经形成了较完善的“RAS经典代谢途径1”理论。最近发现了这 一系统的许多新成员，包括糜蛋白酶(胃促胰酶，chymase)、血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme2，ACE2)、血管紧张素 1-7 (Ang1-7) 和 apelin 等
2、，这些 物质的发现和对其生理意义的研究让我们对RAS有了许多新的认识，也促进了以RAS为靶 标的抗高血压药物的研究。1 RAS的组成RAS由肾素、血管紧张素及其受体构成。肾素(rennin)转化血管紧张素原(angiotensinogen) 为血管紧张素 I (angiotension I，Ang I)，血管紧张素转化酶(angiotensin-converting，ACE) 去掉Ang I C-enzyme末端双肽转化为血管紧张素11( Ang II)。Ang II作用于血管紧张素1 型受体(AT1受体)，产生收缩血管与促进醛固酮释放等作用，作用于血管紧张素2型受体 (AT2受体)产生部分与
3、AT1受体拮抗的作用。糜蛋白酶、ACE2和Ang1-7为RAS系统 的新成员，它们都是RAS中的主要活性物质，在心血管疾病的发生和发展过程中起了非常 重要的作用。1. 1糜蛋白酶(chymase)研究已证实有多种非ACE依赖的Angll生成途径，它们分别由糜蛋白酶、血管舒缓素 (kallikrein)和组织蛋白酶G (cathepsin G)等介导，其中又以糜蛋白酶作用最强、特异性 高，与心血管疾病密切相关。糜蛋白酶(此酶在心脏、血管及其他器官中大量存在)是一种 包含在肥大细胞分泌颗粒中的糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，而在内皮细胞和间质细胞的分泌颗 粒中也发现了糜蛋白酶免疫反应性，这些细胞均释放糜蛋
4、白酶且共同定位于细胞外基质中 2。研究证实，人体动脉中60%、心脏80%的Angll是通过糜酶产生3。它除能产生心血管 系统局部的Angll外，还能促进内皮素1的转化、灭活缓激肽和胰激肽、降解p物质及血管 活性肠肽，同时还促进胶原的合成，参与细胞外基质的形成和降解，促进心肌纤维化，而表 现出心血管重构作用4, 5，也对动脉粥样硬化斑块炎性反应发挥重要作用。最近发现6， 7，糖尿病肾脏中存在着糜蛋白酶表达，且其表达增多与高血压及胞外基质的沉积有密切关 系。ACE2是第一个被认识的ACE同源物，为最近研究的热点。ACE2是一种结构上与ACE 相似的羧肽酶，在功能上拮抗ACE的作用，对心血管系统具有
5、保护作用。ACE2是一种I 型膜内在蛋白，主要分布于血管内皮细胞和肾小管上皮细胞，并在心脏、肾脏、视网膜、子 宫、胎盘和胃肠组织中高度表达。它可以水解AngI转换为血管紧张肽1-9 (Angl-9)，继 而被ACE或其他酶降解成为扩血管物质Angl-7,并可直接将Ang II高效转化为Angl-7， 且后者较前一途径的催化活性高400倍，最终表现出与ACE截然相反的作用，成为RAS调 节的重要平衡物质。目前关于ACE2已知功能主要包括：改善心肌收缩力、缓解心肌梗死和 心力衰竭；调节血压、血流；改善肾功能，与糖尿病性肾病相关8。1. 3血管紧张素1-7 (Angl-7)Angl-7是近年来发现的
6、有生物学活性的RAS新成员，是一种由Ang I和AngII转化而 来的7氨基酸肽，主要分布于血管、心脏、肾脏等处和血液中，在血管、肺、肾等处代谢9。 可通过与其特异性受体结合而发挥改善心功能、降低血压、抑制细胞增殖、抗血栓、调节水 电解质平衡等作用10。体内angl-7的产生有两条途径】11：由AngI转化成Angl-7： 8肽的AngI在PE或PCP的作用下，去掉1个氨基酸转化成Angl-7；由AngI转化成 Angl-7： 10肽的Ang I在NEP或PE的作用下，去掉3个氨基酸转化成Angl-7。此外Ang I在ACE2催化下转化为Angl-9,后者在ACE催化下转化为Angl-7。第二
7、条途径是Angl-7 生成的主要途径。研究表明Angl-7在大鼠神经组织与血浆中的含量与AngI接近，表明机 体在生理状态下即存在血管紧张素家族成员内部之间的一种平衡。2以RAS为靶向目标的抗高血压药物2.1肾素抑制剂肾素是一种蛋白水解酶，血管紧张肽原是它的唯一底物。因此，通过抑制肾素的活性可 使RAS的限速过程受阻，导致体内Ang I. Ang I及醛固酮含量下降，进而引起血管舒张， 水钠排出量增加，血压下降。肾素抑制剂分为肽类和非肽类抑制剂。早期合成的肽类肾素抑 制剂相对分子质量较大，作用较弱，时间短，只能静脉给药，使用受限。随后合成一系列小 分子的肽类抑制剂如依那吉伦，瑞米吉伦，但该类抑
8、制剂有许多难以克服的缺点，如生物利 用度低，首关效应，易被蛋白酶水解等。将肽结构转化成非肽结构，以期克服上述缺点，已 获成效，如：阿利吉仑(aliskiren)是一种口服有效的非肽类肾素抑制剂，商品名为Tekturna， 由诺华公司生产，2007年3月6日获美国fda批准上市，这是美国FDA批准的第一种肾素 抑制剂类高血压治疗药物。阿利吉仑用于高血压的治疗，可以单独使用或与其他抗高血压药 物联合使用。不良反应轻微，以腹泻最为常见，极少数患者出现水肿、皮疹、尿酸升高、痛 风和肾结石。孕妇禁用。每天只需口服一次，规格有150mg和300mg两种】12。ACEI抑制ACE活性，减少RAS主要活性介质
9、Angll的产生；抑制缓激肽的降解，促进 内皮细胞释放NO和PGI2舒血管物质；抑制Ang1-7的降解(ACE可作用于Ang1-7,使之 转化为无活性的Ang1-5)从而发挥扩血管、降压等作用。因缓激肽的堆积而致干咳和血管 性水肿等不良反应，在临床应用上受到了一定的限制。目前临床应用的ACEI，根据配基的 不同可分为3类13，14:含巯基的ACEI，如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril) 和阿拉普利(alacepril)，其与副作用，如味觉异常、皮疹、蛋白尿和嗜中性白细胞减少症等 有关，并且巯基较易被氧化，作用时间相对较短，需频繁给药，限制了其长期使用；含羧 基的A
10、CEI，如依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、雷米普 利(ramipril)、喹那普利(quinapril)和苯那普利(benazepril)，上述副作用的发生率明显减 少；含磷酰基的ACEI，如福辛普利(fosinopril)，特点是作用时间更长，水溶性强，对细 胞的亲和力更大，作用更优，副作用更少。ACEI现已成为高血压、充血性心力衰竭和心肌 梗死患者的常规治疗药物，同时它们还可以预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效延缓胰岛 素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程，防止动脉粥样硬化的发生发展， 提高胰岛素敏感性，防止
11、和逆转血管壁和心脏的不良重塑。2.3血管紧张素受体拮抗剂(ARB)arb是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后，对高血压、动脉硬化、心肌肥厚、心力 衰竭、糖尿病、肾病等具有良好作用的新一类作用于RAS的药物。它是通过阻断AngII与 其AT1受体结合，选择性地阻断AngII的生物活性从而发挥抗高血压作用。ARB同时阻断 ACE和非ACE途径产生的AngII与AT1受体结合，因此它比ACEI的作用更为专一，不影 响缓激肽等系统，不具有ACEI的某些副作用(如咳嗽、血管性水肿等)，可以选择性阻滞 AngII与AT1受体结合，所以降压作用更为完全】15。另外，ARB在治疗高血压病时因失 去负反馈
12、机制，可导致血浆AngII增加，从而增强了 AT2受体的作用，如抗血管增生、促 血管扩张等，也增加了 Ang1-7的合成。最近研究发现，ARB通过其阻断AT1，增加Ang1-7 的合成可明显地增强ACE2mRNA的表达】16。到目前为止，相继有缬沙坦、康得沙坦、 依贝沙坦、依普沙星、他索沙坦、替米沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂在我国批准上市。2.4血管紧张素转化酶2抑制剂(ACE2)Huang等17发现ACE2抑制剂通过竞争性抑制和非竞争性抑制在体内发挥稳定抑制作 用，且不被ACE2水解。ACE2抑制剂对ACE2有专一性，不抑制ACE活性。DX512是第 一个人工合成的ACE2抑制剂，能明显
13、抑制ACE2。给清醒的大鼠分别静脉注射DX512 和 DX510 (对ACE2无抑制作用)，结果发现，注射DX512组出现剂量依赖性血压下降，这表 明ACE2抑制剂可能有抗高血压作用。另外有DX600和C16等第一代选择性ACE2抑制剂， 可用于在体研究ACE2在心血管系统中的调节功能，为深入研究ACE2的生物学效应提供了 媒介】18。2.5醛固酮受体拮抗剂(ALDOANT)研究发现醛固酮不仅可以维持水钠平衡，还是血管损伤的重要调节因子，可以直接作用于 血管系统，与平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心悸纤维化、蛋白尿和肾血管损伤有关。在 动物试验和临床研究中都证明，阻断醛固酮受体对这些损伤有保护作
14、用。非选择性的aldoant 螺内酯可以有效地抑制醛固酮的损伤作用，但同时也伴有男性乳腺发育和女性月经紊乱等不 良反应。而近年新研制的选择性ALDOANT依普利酮(eplerenone)对醛固酮受体具有选择 性作用，对雄激素和孕酮受体的亲和力低，因而能有效降压、保护器官，并且少有不良反应19， 20。2.6中性内肽酶一血管紧张素转化酶(NEP-ACE)双重抑制剂ACE抑制剂可使有缩血管作用的Ang II生成减少而有血管扩张作用的缓激肽水平增高而 产生降压效果，但机体可代偿性地使心钠素(atrial natriuretic peptide， ANP)生成减少。 ANP由心房在心肌受到牵张、压力等
15、刺激下释放，具有利尿、舒张平滑肌、降低血压作用。 ANP主要通过肾脏的NEP的作用而降解，因此抑制NEP的活性可以改善因使用ACE抑制 剂而引起的ANP水平的代偿性降低。目前应用于临床的NEP-ACE抑制剂有奥马曲拉(omapatrilat，Vanlev)，山帕曲拉(sampatfilt)等。虽然呈现血管神经性水肿等副作用影响 其使用，但其降压作用的机制具有一定的应用前景21。2. 7糜酶抑制剂糜酶抑制剂分为肽类和非肽类，由于具有种属特异性和器官特异性，因此寻找特异性高、 代谢稳定的糜酶抑制剂一直是此类药物的研究方向。目前该类药物的研究处于起步阶段。动 物实验表明口服稳定的非肽类糜酶抑制剂Su
16、n-C8257,可以有效降低血压，并抑制主动脉的 脂质沉积。NK320I是日本NiDDonKayaka公司最新合成的一种糜酶抑制剂，能降低组织中 Angll的水平，防止血管增生22。另一种糜酶抑制剂C41能够明显降低Ang I的缩血管 反应，抑制率达44% 23。总之，随着生物技术的飞速发展，RAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等 不断问世，将会为高血压患者提供更多的选择。【参考文献】1 Carey RM，Siragy HM. Newly recognized com ponents of the renin-angiotensin system:potential roles in cardiovascular and renal regulation J . Endocrine Reviews， 2003;24:261-2712潘伟男，封芬，
