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1、多肽药物醋酸亮丙瑞林缓控释制剂摘要:亮丙瑞林为人工合成的九肽抗癌药物，属于促性腺激素释放激素激动剂。 其缓控释剂型分为注射埋植剂、缓释微球及埋植片，临床主要用于治疗晚期前列 腺癌、晚期乳腺癌、儿童真性性早熟、子宫平滑肌瘤及子宫内膜异位症。关键词:多肽药物；亮丙瑞林；缓控释制剂；微球；埋植剂 亮丙瑞林为人工合成的九肽抗癌药物，属于促性腺激素释放激素激动剂。其 氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L- 亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu -Leu-Arg-Pro- NHC2H5）。
2、临床上用来治疗或缓解多种激素依赖性疾病如前列腺癌、乳腺癌、 子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟等。亮丙瑞林为水溶性肽类药物，不 易透过生物膜，在胃肠道中及体液内不稳定，所以不宜制成口服制剂和普通注射 剂。1 醋酸亮丙瑞林缓控释微球制剂 1亮丙瑞林缓控释微球制剂商品名为Lupron depot，由美国Abbott公司研发。 规格分为3.75 mg、7.5 mg、11.25 mg和15.0 mg，缓释期为一个月，治疗儿童青 春性早熟。根据儿童体重选择合适规格， 25.0 kg 以下：7.5 mg 规格；25.0-37.5 kg 11.25 mg 规格；37.5 kg 以上：15.0 mg 规格
3、。Lupron depot （以7.5 mg规格为例）预先包装在双室注射器中。注射器前室 为冷冻消毒的亮丙瑞林微球，其成份为醋酸亮丙瑞林（7.5 mg）、纯化明胶（1.3 mg）、PLGA （丙交酯-乙交酯嵌段共聚物）（66.2 mg）和D-甘露醇（13.2 mg）。 注射器后室为稀释剂，含羧甲基纤维素钠（5.0 mg）、D-甘露醇（50.0 mg）、吐 温80（1.0 mg）、注射用水以及用来调节pH值的冰乙酸。Lupron depot 可注射微球除上述一个月的缓释期用于治疗儿童青春性早熟外 还有11.25 mg、22.5 mg和30.0 mg规格对应的3和4个月的缓释期，用于治疗子 宫内膜
4、异位症。3和4个月缓释期的后室稀释相为：聚乙酸、D-甘露醇、羧甲基 纤维素钠、吐温 80、注射用水和冰乙酸。前室无菌冷冻的亮丙瑞林微球用后室稀释剂稀释后变为悬浊液使用，肌肉注 射。2 醋酸亮丙瑞林植入片2醋酸亮丙瑞林埋植剂的商品名为Viadur，由美国拜耳公司研发，2000年4月 被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。Viadur （图1）为4毫米x 45毫米的钛合金 储库，为微渗透泵型长效埋植剂，重量大约为 1.1 克。每个 Viadur 含 72 毫克醋 酸亮丙瑞林（相当于 65 毫克亮丙瑞林）溶解于 104毫克二甲基亚砜中。储库中 包含聚氨酯控速膜、弹性活塞和聚乙烯扩散调节器。储库还包含渗透
5、片，其由氯 化钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁和无菌注射用水组成，阻止药物快速 渗透过去。渗透片和储库之间的空隙用聚乙二醇填充，并使用少量的医疗用硅液 体作为润滑剂。使用时埋植于胳膊上臂内侧皮下，可以零级释药12个月，平均 血浆药物浓度保持在0.9 ngmL-1。该剂型血药浓度稳定，因而减少了用药剂量, 提高了安全性。但是其由不可生物降解材料制成，需手术植入和取出，给用药增 加了难度。图 1 亮丙瑞林植入片储库3 醋酸亮丙瑞林注射埋植剂醋酸亮丙瑞林注射埋植剂商品名为ELIGARD?，由Atrix Laboratories公司研发 上市，其规格有7.5 mg、22.5 mg、30.0 mg和
6、45.0 mg，分别对应1、3、4和6个 月的缓释期。临床用于治疗晚期前列腺癌、晚期乳腺癌、儿童真性性早熟、子宫 平滑肌瘤、子宫内膜异位症，其用药方式为腹前臂皮下注射。ELIGARD?是使用ATRIGEL技术生产的可注射埋植剂，该制剂由运载系统和醋 酸亮丙瑞林组成，并分装在两个无菌注射器中。运载系统为PLGA (丙交酯-乙交 酯嵌段共聚物)溶于溶剂NMP (N-甲基吡咯烷酮)中的溶液。使用前30 min内 将该溶液与醋酸亮丙瑞林粉末混合成混悬液注入皮下，聚合物在皮下交联形成骨 架，随着骨架在体内降解，药物缓慢释放，而骨架最终分解为小分子物质而从体 内消除。与 Viadur 植入片相比，该剂型无
7、需手术植入和取出，减轻了患者的痛苦。与 Lupron depot 微球相比，该植入剂具有较小的表面积，可以减少药物的突释。如何提高多肽药物的生物利用度，克服酶障和膜障是该类药物新剂型和制剂 新技术研究和开发的方向。相信随着缓控释微球、埋植剂技术的不断发展完善， 肽类药物将广泛普及并更好地造福人类。参考文献：1 杨俊杰王亚敏醋酸亮丙瑞林微球国外医药药学分册1998 25(5) 2982 Sartor O Eligard leuprolide acetate in a novel sustained-release delivery system JUrology 2002 61(2 suppl 1) 25-313 Wright J C Tao Leonard S Stevenson CL et al An in vivo-in vitro comparison with a leuprolide osmotic implant for the treatment of prostate cancerJControl Release 2001 75(1-2) 1-10 作者简介:宋芸 女 1974-8汉 山东费县人博士高级研究员海南医学院药学院海南省热带药用 植物研发重点实验室主要从事多肽药物合成及多肽药物缓控释制剂等方面的研究
