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1、阿尔茨海默病(Alzheimer s disease AD )是一种常见的神经退行性疾病， 为痴呆的一个亚型，约占所有痴呆的60% 70%。AD患病人数众多，据世界 卫生组织(WHO) 2017年发布的最新数据统计，目前全球约有4 700万痴呆 患者，每年新增病例990万。柳叶刀(The Lance) 2010年报道的统计数 据显示，我国痴呆患者人数约有919万，居世界首位；2015年世界阿尔茨海 默病报告预估，至2030年我国痴呆患者将增至1 600万。AD给患者、家庭、 社会和医疗带来沉重负担，2015年全球用于AD患者治疗总费用高达8 180亿 美元 ，但目前尚缺乏有效的治疗手段和药物。
2、1AD的发病机制不明，呈现多种病理特征，包括p-淀粉样蛋白(amyloid-p protein , Ap)聚集生成老年斑(senile plaque ,SP), Tau蛋白高度磷酸化聚 集生成神经纤维缠结(neurofibrillary tangle , NFT )，胆碱能神经递质减少、 Ca 失衡、氧化应激、线粒体功能损伤及神经炎性反应，以致出现突触神经病变、 2+认知障碍，并伴随情绪问题等。现用于 AD 临床治疗的乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase , AChE )抑制剂多奈哌齐(donepezil , 1)、利斯的明 (rivastigmine , 2 )、加兰他敏
3、(galanthamine , 3 )、石杉碱甲(huperzine A,4), N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl D-Aspartate , NMDA )受体拮抗剂 美金刚(memantine , 5 )以及Ca?通道抑制剂尼莫地平(nimodipine ,6)、 氧化还原酶抑制剂艾地苯醌(idebenone , 7 )仅能在一定程度上缓解症状，而 无法阻止AD疾病进程。目前，抗AD药物研发面临着巨大困难。据统计,20022012年全球抗AD 药物研发成功率仅为0.4% ;截至2018年4月底，科睿唯安Cortellis数据库TM 调研结果显示：研发终止的抗AD药物超过1 000个。
4、尽管如此，全球制药企业 和科研人员仍在为抗AD药物的研发不懈努力，抗AD药物的研发进展也备受各 界关注。据Cortellis数据库统计，现有197个抗AD药物处于临床研究阶段，TM其中小分子占69%生物药主要集中在基于AP和Tau蛋白等机制开发的药物。皿期临床在研抗AD药物27个(其中小分子药物17个)，多集中于减少脑内 AP含量等机制，包括抑制AP单体、寡聚体或沉淀生成，增加AP清除，此外还 有作用于Tau蛋白、蛋白激酶C ( protein kinase C, PKC )、晚期糖基化终产 物受体(receptor for advanced glycation end products ,
5、RAGE )、5-羟色 胺(5-hydroxytryptamine , 5-HT )受体等靶点。口期临床在研抗AD药物有 88个(小分子药物62个)、I期临床在研抗AD药物有82个(小分子药物56 个)，口期和I期临床抗AD药物的作用方式相对增加。本文根据药物作用靶点和机制，包括减少AP、平衡Tau蛋白、调节神经递质、平衡Ca水平、抗氧化应激、抑制炎性反应、调节糖代谢和激素水平等，对 2+目前抗AD小分子药物临床研究的新进展进行综述。1以卩淀粉样蛋白为靶点的药物A0 是由 0-分 泌酶(0-secretase ,BACE )和 y-分泌酶(Y-secretase ) 切割淀粉样前体蛋白(amy
6、loid-0 protein precursor ,APP )得到的一个肽段。 A0聚集生成的斑块和可溶性单体可导致炎症反应、氧化应激，造成神经元功能 失调而死亡，最终导致认知功能障碍，此即为蛋白级联假说 。蛋白级联假说是720多年来抗AD药物研发的主要支撑理论之一，然而多个减少脑内A0药物口、 皿期临床试验失败对该假说带来极大冲击。继2016年11月，礼来公司的用于 清除可溶性A0的单抗药物solanezumab研发失败之后,2017年2月，默克8公司的BACE抑制剂verubecestat ( 8 )也宣告无效，与此前礼来公司的Y-分 9泌酶抑制剂司马西特(semagacestat )、M
7、yriad Genetics公司的y-分泌酶调 节剂tarenflurbil、辉瑞及强生公司的A0斑块单抗bapineuzumab等一样，这 些药物皿期临床试验均显示无法有效改善AD患者认知功能。OPKO Health公 司的A0聚集体生成抑制剂ELND-005 ( 9 )、凯斯西储大学(Case Western10Reserve University )的人0寡聚体清除增强剂bexarotene (10 )的口期临床 试验结果也显示与对照组无明显区别。究竟作用于A0是否是一个可行的药物治 疗途径值得深思。1.1卩-淀粉样蛋白生成抑制剂BACE是A0产生的一个关键酶，其抑制剂是多年来抗AD药物
8、研发的一个 主要方向。默克公司于2017年初终止了其BACE-1抑制剂verubecestat对轻 中度AD患者的皿期临床试验，该试验在1 958名患者中开展，持续78周，共 12和40 mg 2个剂量组。2018年披露的临床数据显示，尽管verubecestat可 减少脑内A0含量，但与对照组相比,verubecestat 2个剂量组的AD评定量表 -认知分量表(Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive section ,ADAS-Cog)及AD协作研究-日常生活能力量表(Alzheimer s DiseaseCooperative Stu
9、dy-Activities of Daily Living Scale, ADCS-ADLS )得分均无显著差异，无法减缓疾病进展，且高剂量组出现如皮肤疾病、发色改变等较多不 良反应。Verubecestat对轻度AD患者或潜在患病人群的皿期临床试验经数12据监测委员会(external Data Monitoring Committee , eDMC )评估其总体收益及风险后也于2018年2月被终止。杨森的JNJ-5486191K结构未披露)13以及诺华与安进共同开发的CNP-520 (结构未披露)，受试者为无症状但淀粉 样检查呈阳性或具有载脂蛋白E ( apolipoprotein E ,
10、 ApoE )纯合子的AD潜 在患者，作为预防性用药均于2015年进入皿期临床，现仍处于在研中。14-151.2卩-淀粉样蛋白寡聚体清除増强剂尼伐地平(nilvadipine , ARC-029 , 11 )是一个二氢吡啶类C拮抗剂， 用于高血压治疗。临床前研究发现J尼伐地平可减少小鼠脑内Ap的产生及蓄积， 并可在不影响血流状态下减缓具有轻度认知损伤的高血压患者的认知衰退功能。 由Archer公司开展的尼伐地平对轻中度认知损伤患者的皿期临床试验已完成, 结果仍有待进一步公布。尼伐地平的衍生物ARC-031自2008年一直处于I期 临床。甘露寡糖二酸(GV-971,结构未披露)是中科院上海药物所
11、与上海绿谷制 药通过筛选获得的国际首个靶向AP的寡糖分子，用于轻度AD患者治疗。口期 临床研究表明:GV-971安全性好，且能明显改善轻中度AD患者认知功能障碍。绿谷制药2018年7月宣布，GV-971的皿期临床试验已顺利完成，且结果 16显示 GV-971 在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期目标,具有显著的统 计学意义和临床意义 。172 以 Tau 蛋白为靶点的药物Tau蛋白是一种微管结合蛋白，主要存在于轴突中，起稳定微管的作用。高 度磷酸化的 Tau 蛋白从微管蛋白上脱离，在胞体中以双螺旋纤维及直纤维形式 形成聚集体NFT,破坏细胞骨架的稳定性，影响轴突生长、囊泡和细胞器转运以 及神
12、经传导等细胞功能 。182.1 激酶抑制剂当Tau激酶和磷酸酶的平衡被打破后，Tau蛋白高度磷酸化并异常聚集。19 其中，糖原合成酶激酶3p( glycogen synthase kinase-3p, GSK3p )可磷酸 化位点最多，并能导致线粒体功能失调，还可影响胆碱酯酶活性，是Tau蛋白磷 酸化激酶中较具研究潜力的一个。PKC可直接或间接抑制GSK3P。Blanchette Rockefeller神经科学研究所 及 Neurotrope BioScience 公司共同研发的 bryostatin-1( 12 )是一种 PKC 激 动剂，在轻中度AD患者中进行的口a期临床试验结果显示其安全
13、耐受，可明显 提高总PKC水平，AD患者使用3 h后简易智力状态检查量表(Mini-Mental Status Examination , MMSE )评分相比对照组显著提高。p38是一种促分裂 20素原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases, MAPK)，可磷酸化 tau蛋白、GSK3P，并参与炎性反应。一项由16名早期AD患者参与的为期12 周的口a期临床试验显示，p38抑制剂neflamapimod (VX-745,13 )能显著 提高情景记忆和学习能力。该抑制剂概念验证性口b期临床试验(REVERSE-21SD )于2017年12月启动，用于评价
14、neflamapimod逆转突触功能障碍提高 情景记忆能力 。22另外，作用于多种酪氨酸激酶的抑制剂masitinib正处于皿期临床研究阶段， 用于评价其在轻中度AD患者治疗中的安全性及疗效；nilotinib、saracatinib正 处于AD治疗的口期临床研究中。2.2 磷酸酶激动剂蛋白磷酸酶2A ( protein phosphatases 2A , PP2A)为调节Tau蛋白磷 酸化的主要磷酸酶，研究发现，在AD患者脑内PP2A活性明显减低，且与Tau 蛋白磷酸化程度呈负相关。由Velacor Therapeutics公司研发的VEL015( 14 )23是PP2A的激动剂，一项由36
15、名轻中度AD患者参与的口a期临床试验显示其 安全耐受，尽管VEL015试验组的认知水平与对照组无明显差异，弥散张量成像(diffusion tensor imaging , DTI)显示VEL015试验组脑部退化相对较少,24目前Velacor处于口期临床研究阶段。2.3 Tau蛋白聚集抑制剂亚甲蓝是首个Tau蛋白聚集抑制剂(Tau aggregation inhibitor ,TAI), 可促进 Tau 蛋白寡聚体水解清除 。尽管在 321 例轻中度 AD 患者中开展的为25期12个月的口期临床试验中亚甲蓝可减缓疾病进展并具预防作用，但提高其剂 量后却几乎没有疗效。亚甲蓝第2代类似物LMT-
16、X ( 15 )的稳定性更佳、结26构更简单，高剂量 LMT-X 的耐受性及吸收度也更好，遗憾的是 891 名轻中度AD患者参与的为期15个月的皿期临床试验结果不理想，ADAS-Cog初步分析 不建议作为轻中度AD患者的辅助治疗手段。272.4 微管稳定剂微管(microtubule )是细胞骨架的主要组成部分。由Tapestry Pharmaceuticals 公司原研，现为 Cortice Biosciences 公司核心研发药物的 ARC-100( TPI-287，16 )是一种紫杉醇类似物，能穿越血脑屏障，具有稳定微 管的作用。临床前研究发现，ARC-100不仅能提高大鼠的学习能力和记忆力， 28
