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1、EYH-1500混合机清洁验证方案文件编号：JB-Y Z-078-A方案制定万案审核方案批准批准人批准日期EY H-1500混合机清洁验证方案目录1. 概述2. 验证目的3. 验证范围4. 验证小组成员组成及职责5. 风险分析6. 验证内容6.1 总混系统清洁验证程序的确认6.2 清洁方法6.3 确定设备最难清洁部位6.4原理7取样条件及方法8分析方法9接受标准10. 时间进度11. 验证项目及评价12再验证周期：1概述:1.1生产厂家：常州市创干微波干燥设备有限公司1.2 型号EYH-15001.3出厂编号：1.4安装位置：制剂车间总混间1.5主要参数：1.5.1料筒容积1500L最大装料容
2、积750L转动数8.3rpm摇动数4.7spm电机总功率4.4kw外形尺寸3800*1880*2270总重量1900kg 1.5.2设备内表面积：直径1000mm长1500mm进口直径400mm斜长600mm设备内表面积=7.35 m22、验证目的：通过实验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果达到洁净要求，避免产品被残 留物料和微生物污染。二维运动混合机清洁规程文件编号GB-WS-085-A3 验证范围：3.1 EYH-1500型总混机3. 2验证清洗好后，最长停运时间分别于第3, 7 ,9天取样进行微生物检测4. 验证小组成员组成及职责成员姓名职务职责组长赵伟质管部负责本次验证工作的组
3、织落实。负责验证方案的起草及验证 报告起早。成员崔建英质检主任负责对验证过程的检验、测试及结果报告。成员郑凯元质量官理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员邱美霞质量官理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员程晓霞车间主任负责本次验证方案的具体实施。成员杨忠利车间工艺员负责实施设备清洁。5 风险分析5. 1质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁 剂和消毒剂，取样方法和位置， 残留物 的性质和限度，残留物检验方法”本报告的目的，就是运用风险管理的工具
4、，全面评估公司心车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确认清洁验证中的风险及 相应CAPA昔施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。5.2 .范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道，物料，控制系统，关键设施，环境控 制和人员操作。据此，范围主要是： 生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。物料：包括活性成分，中间体，试剂，辅料，清洁剂等。 清洁操作时相关的控制系统，关键设施，环境控制：其他辅助设备，公用工程系统（如空调，制水，压缩空气，纯蒸汽系统）等。该岗位操作人员的规范操作及培训。5.3 .评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（
5、失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。5.3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。532 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性 上。5.3.3 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的 可能性和可探测性的评定等级均分为三级5.3.3.1严重程度的评定等级表（S）分值严重程度等级1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，显，可以但对产品质量影响不明忽略。低2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用
6、而感到不满意。中3由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，患者健康影响药品质量问题而使受到损害，甚至可能导致死亡。高5.332发生的可能性的评定等级表（P）分值发生的可能性等级1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。低2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高5.3.3.3可探测性的评定等级表（D）分值发生的可能性等级1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止低2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止中3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小高5.3.3.4 风险优先数量等级判定RPN是事件发生
7、的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = Severity （严重程度）Possibility （发生的可能性）Detection （可探测性）RPN（ max） =27, RPN （中）=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN8时为低风险，可改进;8W RPNC 12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA 12时为高风险。风险优先数量等级评定表测量范围RPN风险优先数量等级判定严重性x发生的可能性x可探测性v 8低8 12高对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估见下表。清洁和清洁验证风险评估表序号项目潜在的失效模式可能导致的后果S
8、PDRPN值风险等级现有的控制措施1人员操作人员未经培训或培训不到 位。清洁效果达不到要求,3216低加强操作人员的培 训和考核，实行现场监督检查。操作人员不按SOP清洁。造成污染或父叉污染。3216低取样人员不按SOP取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。2214低检验人员不按SOF检验。2214低2设备设备选型不合适，结构复杂， 死角多。不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。3216低前期介入了设备选 型工作，做好设备 与确认。接触辅料的设备表面不光 滑，有吸附性，材质不符合要求。3216低3物料活性成分难清洁。残留超标，微生物污 染。3126低无辅料难清洁3
9、126低无清洁剂选用不合适1、清洁效果差，不能 有效清洁，残留超标。2、清洁剂残3139低清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。留超标；3、清洁剂残留无法检测。4方法与标准设备清洁后存放时间太 长。二次污染，微生物超 标。22312高清洁后在规定时间 内使用，超岀清洁 有效期的则重新清 洁。清洁部件拆卸不规范。不能确保清洁效果32212低SOP中规定设备清 洁时的拆卸要求。设备清洁后未干燥微生物限度超标。2214低SOP中规定设备清 洁后，用洁净压缩 空气吹干。清洁工具选择不合适1、不能有效清洁；2、不符合GM要求，造成二次污染。32212低1、根据设备的结构 特点选择适宜的清 洁工具；2、使
10、用材质符合 GMP要求，清洁干净 的清洁工具。取样方法未经验证。供试品未能代表取 样部位所有残留 物，验证结果不能 真实反映按清洁 SOP执行后的清洁 效果。33327高验证现行的取样方 法。残留物检验方法及合格标准不 合理。目测无残留，但实际 设备表面仍然有一定 残留物。2228低设计合理的检测方法，制定合理的合格标准。微生物检验方法不合理。检验结果合格，但实 际残留超标；或非人 为因素造成的检验结 果不合格，而实际合 格。33327高设计合理的微生物检验方法。5环境空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。空气洁净度不合格，微生物污染。2124低1、对空调、空压、纯化水系统已经验证合
11、格；2、加强对以上系统的日常监控。5.4本次风险评估结论综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将这两方面作为验证内容进行验证。主要针对清洁效果，清洁有效期，加强人员培训， 取样方 法，微生物检验这五方面进行验证。6. 验证内容6.1.1总混系统清洁验证程序的确认 .6.1.2验证清洗好后，最长停运时间分别于第3，7，9天取样进行微生物检测。6.1.3选择参照产品：该总混机所用产品中，叶酸片产量最大， 产品有效成分叶酸，含有一定的有色成分。所以选取叶酸为验证品种 （叶酸是B族维生素的一种。微溶于水，对热、光线、酸性溶液均不稳定，）6.1.4清洁程序：由里及外
12、，自上而下。6.2 清洁方法参见相应设备清洁标准操作规程。 二维运动混合机清洁规程文件编号GB-WS-085-A6.3 确定设备最难清洁部位根据二维运动混合机形状，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。6.4原理该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对棉签取样样 品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序 的有效性和稳定性。根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（
13、表面残留物限度），单位为mg/cm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（ kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg）,因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为BkgX10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg 单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积 设设备总内表面积为SA （cnf）（设备总内表面积为7.35 m2） 则表面残留物限度L为1OB/Sa（mg/ cm 2）计算所得0.03918 mg/ cm 2 最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg7取样条件及方法D级的环境下进行。7.1清洗设备及验证取样都必需在 7.2最终淋洗水取样100ml以电导率检测。棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后12个棉签放入25ml氨溶液中用超声波洗涤20分钟。7.4微生物棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备内表面位置，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后4个棉签放入100ml生理盐水。7.5棉签取样验证：假设表面有最大残留约4mg/100 cm2 （般取最大残留的5倍做验证）取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml，待测溶液。涂抹平整
