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1、与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）一、前言 随着肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用 靶点的抗肿瘤药物不断涌现，相关研发人员意识到不同个体 对同一药物的反应存在差异。宿主、肿瘤和外在因素会影响 个体对抗肿瘤药物的反应。使用伴随诊断试剂检测肿瘤患者 生物样本中生物标志物状态，能够为抗肿瘤药物的安全和有 效使用提供重要信息；在抗肿瘤药物研发过程中，通过对疾 病相关生物标志物的检测，有助于筛选出适合某类药物治疗 的特定人群。部分抗肿瘤药物的开发过程会同步开发伴随诊 断试剂，其临床试验尤其是其关键性临床试验过程会使用伴 随诊断试剂。抗肿瘤药物临床试验既
2、可以支持抗肿瘤药物上 市，亦可作为伴随诊断试剂伴随用途的确认证据支持其上市。 同步开发过程中抗肿瘤药物及伴随诊断试剂如何共同开展 临床试验是行业一直关注的问题。本指导原则旨在指导申请 人对伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步确认的临床试验注册 申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申 报资料提供参考。本指导原则是针对伴随诊断试剂及抗肿瘤药物临床试验 的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是 否适用。该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件， 不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有 能够满足法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的 研究资料。本指导原则是在现
3、行法规体系及当前认知水平下 制定的，随着法规的不断完善和科学技术的不断发展，本文 件相关内容也将适时进行调整。二、适用范围根据药物临床试验中所使用的试剂可分为以下三种情况： 一是，在抗肿瘤药物的开发过程中同步进行伴随诊断试 剂的开发，在药物非临床及临床研究过程中，通过与伴随诊 断试剂共同验证确认，确定药物可能安全有效的治疗人群。 抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同进行研究的数据作为二者 上市的支持性证据。二是，抗肿瘤药物临床试验中采用临床试验分析方法（Clinical Trial Assay,以下简称CTA）进行病例的生物 标志物分析，相应的伴随诊断试剂开发相对滞后。基于CTA 的设计，相关研发人员
4、可以将其作为后续伴随诊断试剂开发 的基础或作为后续该药物的候选伴随诊断试剂。三是，如抗肿瘤药物在开发过程中，针对其伴随诊断试 剂的需求有已上市产品，在相关研究人员进行充分的验证和 确认的基础上，可选择已上市产品作为该药物的伴随诊断试 剂，参与药物的研发过程。抗肿瘤药物及伴随诊断试剂的研 究结果可作为药物上市及伴随诊断试剂变更增加预期用途 的证据。本指导原则适用于上述三种情况。如存在其他情况的， 针对本指导原则的适用性，可与相关审评部门沟通。三、伴随诊断试剂/CTA相关要求伴随诊断试剂的性能直接影响抗肿瘤药物的疗效或相关 不良反应，因此在抗肿瘤药物进行关键性临床研究时，应使 用产品性能已经充分验
5、证的试剂。整个药物关键性临床研究 中各机构应使用相同的检测试剂。在产品开发上，鼓励抗肿 瘤药物与伴随诊断试剂共同开发同步申报，药品审评部门与 医疗器械技术审评部门针对同步开发的临床试验协同审评， 在双方对临床试验均认可的前提下，促使抗肿瘤药物与伴随 诊断试剂同期上市。临床试验中如使用CTA，应保证该方法学的性能及稳定 性，一般而言，该方法的试剂组成、操作步骤、适用仪器、 检测实验室应固定，且经过性能评估。临床试验过程中不建 议使用多种分析协议、不同技术或缺乏跨实验室可再现的方 法作为CTA，因为此类方法可能导致检测性能的变化以及检 测结果之间缺乏可比性。如果抗肿瘤药物关键性临床试验过 程中应用
6、CTA，申请人应有进一步的伴随诊断试剂的硏发计 划，以确保抗肿瘤药物上市后能够科学、合理的应用于临床。四、伴随诊断试剂临床性能研究伴随诊断产品的临床性能最终会影响药物临床试验的有 效性研究，为了避免试剂对于人群检测的假阳性及假阴性， 拟用于新药临床试验过程中的伴随诊断试剂，应在符合体外 诊断试剂生产质量管理体系的条件下生产，且产品已经定型， 并已完成相关的产品性能研究。相关研究包括主要原材料研 究、生产工艺及反应体系研究、分析性能评估、能够满足临 床验证的稳定性研究等。为了保证临床试验中伴随诊断试剂 的质量，试剂申请人应在同步关键临床试验之前完成三批产 品的检测报告，检测报告可以为自检报告、委
7、托检测报告或 注册检测报告。（一）临床阳性判断值研究伴随诊断产品阳性判断值是临床治疗决策的界值（例如， 检测结果高于阳性判断值的受试者可参加临床试验并接受 治疗，而检测结果低于阳性判断值的受试者不能参加临床试 验）。该值可以是检测限、定量限度或具有临床意义的阳性判 断值。伴随诊断试剂阳性判断值的改变将影响临床试验的有效 性结果。因此，在药物临床试验前应确定试剂的阳性判断值， 根据该阳性判断值进行临床试验，不可随意调整。如后期通 过临床数据确需调整试剂的阳性判断值，则需要通过另一项 临床试验来确认新的阳性判断值，以确保阳性结果的偏差可 控。（二）临床性能研究伴随诊断试剂申请人应对产品的临床性能进
8、行确认。建 议申请人按照体外诊断试剂临床试验技术指导原则的要 求，开展完整的临床试验以确认产品临床性能。临床试验设 计可参考非原研伴随诊断试剂临床试验相关要求中关于伴 随诊断试剂临床性能研究的要求。如相关伴随诊断试剂无同类产品上市，临床试验确认产 品临床检测性能存在困难，且产品在检测过程中试验操作及 结果判断较为复杂，容易受到不同操作人员、不同研究机构 影响的情况下，建议申请人针对申报产品开展环比试验及外 部重现性研究，证明申报产品在不同检测条件下检测结果的 一致性。（三）使用已上市产品作为伴随诊断试剂抗肿瘤药物（如：仿制药等）可选择境内已上市的试剂作 为新药的伴随诊断试剂开展临床试验。选择的
9、境内已上市伴 随诊断试剂的预期用途应为伴随诊断，其适用人群、肿瘤类 型、样本类型、检测目标物质等应能够满足同步研发临床试 验的要求。临床试验采用境内已上市的产品，在产品阳性判 断标准等不发生变化的情况下，开展临床试验之前可不再进 行产品性能研究、阳性判断值研究、临床性能等研究。已上 市产品可通过变更注册增加药物伴随诊断的预期用途。同步 开展的临床试验可以支持相关药物上市申请及伴随诊断试 剂预期用途的变更申请。五、同步研发临床试验 伴随诊断产品与抗肿瘤药物同步开发的临床试验，可为 药物安全有效及伴随诊断产品的临床意义提供核心证据。该 研究应为抗肿瘤药物安全有效的确证研究，一般为药物的 III 期
10、或II期临床试验。此类试验通常以抗肿瘤药物有效性为主 要目的，同时确认伴随诊断产品的疗效预测作用。药物临床 试验过程中伴随诊断试剂的作用，包括作为药物临床试验过 程中入组人群的筛选方法和作为药物临床试验过程中的生 物标志物分层分析等。（一）临床试验设计抗肿瘤药物的临床试验设计首先需参考国家药监局发布 的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。合理的临床试验设 计可确认具有伴随诊断试剂的新药的安全性与有效性，通常 为随机对照设计，特殊情况下可进行单臂设计的临床试验， 还有其他诸如篮式设计、伞式设计等新型研究设计。1.随机对照试验1.1 富集人群的随机对照研究 在伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步开展的临床试验
11、中， 依据伴随诊断试剂进行的富集设计的临床试验一般在受试 者入组时，依赖于伴随诊断试剂的检测结果，符合某一生物 标志物状态的人群入组至临床试验中，针对此部分人群开展 临床研究。富集设计的临床试验中，抗肿瘤药物疗效与伴随诊断试 剂的临床意义直接相关，抗肿瘤药物疗效能够满足临床要求， 则伴随诊断试剂临床意义明确。1.2非富集人群的随机对照研究 在抗肿瘤药物临床试验设计过程中，如同步开发的伴随 诊断试剂所检测生物标志物为前期已有充分的基础研究数 据支持，但尚未经临床验证的生物标志物，由于不能确定该 生物标志物与临床结果的相关性，通常应采用非标志物富集 人群的临床试验。该临床试验在进行病例入组时，不依
12、赖伴 随诊断试剂进行病例的筛选，对于某一适应症的人群全部入 组，同时，在临床试验中采用伴随诊断试剂根据生物标志物 的状态进行分层分析。在抗肿瘤药物疗效及伴随诊断临床意义评估时，应考虑 试验组与对照组药效差异及试验组标志物阳性人群与标志 物阴性人群药效差异。如基于事先良好的设计，研究有足够 把握度证实生物标志物阳性人群能够从新药治疗中获益显 著，则抗肿瘤药物适应症为此人群，同时，该临床试验亦能 够确证伴随诊断的临床意义。2单臂试验(Single Arm Trial, SAT)对于生物标志物阳性且无标准治疗或者罕见基因突变且 相关药物疗效已经明确的晚期肿瘤患者，只有新药单药显示 出了突破性的客观缓
13、解率( ORR )和持久的缓解持续时间（DOR）,才可以考虑以SAT作为关键注册临床试验，此时 应选择独立评审委员会（IRC）评价的ORR作为主要硏究终 点并结合DOR、无进展生存期（PFS芹和1年总生存期（OS） 率等综合评价其临床获益。具体是否能够以单臂试验开展关 键临床试验，申请人应参考已发布的单臂试验支持上市的 抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则， 充分评估前期研究数据，并且与技术审评部门积极沟通交流。 单臂研究通常为附条件批准，后期的确证性试验一般建议在 同一线或前一线的患者人群中采用随机对照研究设计。在单臂试验作为抗肿瘤药物上市前关键性临床研究的情 况下，伴随诊断试
14、剂亦可考虑基于有限的病例数量基本认可 其临床意义，进行附条件批准，待抗肿瘤药物上市后依据产 品注册证中要求的确证性临床试验完成后，伴随诊断试剂注 册人将该部分上市后资料在产品延续注册时递交，进一步确 认其临床意义。如抗肿瘤药物上市后确证性临床试验涉及药 物适应症变更的，伴随诊断试剂注册人应适时提交变更申请， 同时，提供支持该变更的临床试验资料。3其他新型研究设计 随着肿瘤发生发展的分子机制研究的深入，肿瘤的精准 诊断与靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段。在肿瘤分子诊 断过程中，一种肿瘤可能有多种分子分型或携带不同的突变 基因，同时，不同的肿瘤可能携带相同的突变基因。在抗肿 瘤药物临床试验设计上，
15、出现了篮式试验与伞式试验等新的 临床试验设计理念。篮式试验是将带有相同靶基因的不同肿瘤病例放进一个 临床试验中进行抗肿瘤药物的研究，研究目的为某一个特定 的靶向药物是否在所有或某些带有特定基因突变的肿瘤患 者中有效。该设计在临床试验中研究多个瘤种，最终结果可 能支持抗肿瘤药物在一个或几个瘤种中安全有效，伴随诊断 试剂在临床试验过程中虽然检测了多个瘤种，其预期用途应 为药物明确安全有效的肿瘤人群。伞式试验是针对不同基因突变而致的同一肿瘤人群，将 不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因 分配不同的精准靶药物，其目的是针对不同的突变状态的肿 瘤患者，最终产生靶向治疗确定的证据。此种设计
16、的临床试 验，往往需要多个伴随诊断试剂或多个标志物联检的伴随诊 断试剂进行病例的检测，而临床试验结果仅支持经过临床试 验确认的治疗方式所对应的标志物检测的临床意义。抗肿瘤药物临床试验设计涉及多个方面，关于临床试验 设计过程中的其他要素，如主要终点选择、是否允许交叉、 统计假设等均应遵循疾病发展过程的科学规律，并考虑药物 进入体内发挥作用的过程，在此不再赘述，开展确证性试验 前，请与监管部门沟通同步开发的试验设计。（二）伴随试剂实施方案和要求研究者应当在新药的试验方案中明确伴随诊断试剂，伴 随诊断试剂应明确从样本采集至报告检测结果全过程涉及 的所有产品。伴随诊断试剂的主要用途包括确定接受治疗的 人群或进行疗效与标志物相关性的分析，临床试验中应明确 伴随诊断试剂的作用。（三）受试人群的选择抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验入组 人群主要依据抗肿瘤药物临床适应症确定。筛选出的每个瘤 种都需要确证
